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北京医药行业协会信息周报
 

 

 

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药店纳入集采,影响几何?
河南省医保局发布公示文件通知,计划首批9000余家门店作为试点,纳入河南省集中带量采购范围。在河南下发文件之前,已经有浙江、湖南、山东、广东、上海多地下发相关文件,将零售药店纳入集采范围。因河南首批纳入集采的药店数量较多,对传统零售药店的影响要比其他省更大些。
关于对零售药店的影响仁者见仁智者见智,本文有以下几点看法:
对零售药店是利好 会有顾客回流
此政策一出,无疑对当前经营压力较大的零售药店来说,属于利好消息,能进一步降低人民群众医药费用负担。
目前零售药店最主要的竞争除了线下竞争对手,还有线上电商以及医疗机构,国家实行带量集采也使的很大部分慢病类顾客回流医疗机构购药,毕竟集采和非集采药品之间的差价还是相当的大的。
而当下如果药店纳入集采以及将来河南所以医保门店均纳入集采,在同等情况下药店的购药便利性就得到了凸显,因此会有一部分顾客重新回流零售药店购药。
所以整体来说在一定程度上能缓解部分零售药店的客流下降压力。
对销售有影响 但可能不会很大
因为此次河南纳入集试点采数量药店较多,基本占到河南药店门店数量的28%左右,而目前河南药店的连锁率以及在63%左右,也就是除去政策地域原因原因,绝大多数区域、县域龙头连锁都会有部分门店成为集采试点,连锁门店的竞争是管理运营和资源的竞争,当一个区域内的排行前几位连锁都有门店纳入集采后,彼此之间的竞争优势就变成了试点门店的数量以及位置的竞争,所以当和竞争门店的试点门店数量不能是压倒性优势时,对销售的增量还是需要看运营管理能力。
所以认为纳入集采后就会迎来第二春的想法,这个念头是可以打消的。
不要看加价 要看带动
此次零售药店纳入集采,河南省医保局要求药店要承诺集采药品加价不要超过15%,所以还有部分人认为,只要有一两家门店纳入集采就行了,也不赚钱,搞那么没什么意思。
有这种思想的想法更可以打消了。
据了解,在当前的经营现状中,相当一部分连锁门店因为竞争等原因负毛利品种达到200个以上,从账面价值来讲,集采品种从负毛利到略微盈利还是利好。同时门店为什么要倒挂销售,第一个就是医疗机构集采不得不降价,一个是相互竞争降价,通过降价要引流。
所以当门店店引进集采品种最大的优势时可以带动门店客流的增长。
后续影响还有观察
虽然说集采药品的引进对连锁门店的经营是利好消息,但是当前零售门店经营遇到的问题,除了政策类的以外,还有人才的竞争、资源的竞争、跨维度的竞争等多方面的因素,当医保门店都纳入集采范围后,优势重新归零,经营比拼的还是以上几个维度。
在零售药店成长的20年里,业态、政策、顾客都在不断变化,而传统药店的盈利和经营模式几乎没有变化,这个冲突是当前大部分药店经营困难的主要原因。
“穷则生变”在当前的经营环境下,不断有药店拓宽经营范围,拓展经营渠道,主打O2O的泉源堂、叮当快药已经上市,也有365体育网址:的门店在中医药、理疗、药妆、眼镜等来满足顾客的多元化需求。
所以在接下来的几年,虽然巨头收购整合还会继续但近期6家零售药店上市的事实告诉我们,机会还是有的,就看你是随势而变,还是不变应变。
(信息来源:药店经理人)
 
中国创新药License-out版图
2021年12月20日,百济神州将TIGIT抗体的主要海外权益以29亿美元的价格授权给了诺华,这是其继PD-1抗体之后又一项重磅合作。
过去几年来,国产创新药陆续出海,范围覆盖PD-1、TIGIT、CD47等免疫检验点抗体,以及新冠病毒中和抗体、ADC新药、CAR-T、融合蛋白、小分子新药等多种药物形式。
百济神州PD-1抗体、TIGIT抗体与诺华的两项交易,预付款即接近10亿美元,总协议金额合计超过50亿美元,且百济神州可以获得20%-30%的较高比例销售分成。目前,我国医药行业预付款超过1亿美元的License-out交易项目已超过10项,其中唯一的小分子新药为诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼,且仅售出神经系统适应症这一项权益,这源于其更好的血脑屏障通透性这一差异化设计。研发阶段偏早期的License-out交易还有高诚生物的Galectin-9抗体和CCR8抗体,预付款合计高达6000万美元;加科思的SHP2抑制剂授权预付款为4500万美元。
反观License-in交易,买方除百济神州、信达生物等外,还包括以引进模式为主的企业和积极向创新转型的传统药企,如先声药业、齐鲁制药、豪森药业,积极地从国外引进创新药,而恒瑞医药、石药集团则主要从365体育网址:生物技术公司引进创新药。
我国生物医药行业正在跑步前进,一方面,百济神州、信达生物等在资本市场募集了充分的“弹药”,同时也都开启了国际化工程。另一方面,一级市场持续火热,新一波初创生物技术公司的创新性显著增强,在这种背景下,新药内循环成为一种新的趋势。不过,头部企业虽然积极布局国际化,但短时间还难以在欧美市场直接进行销售端的竞争。因此笔者认为,未来合作交易的模式会更加复杂,创新药可能从初创的Biotech授权给365体育网址:头部药企,头部药企推进到一定程度会将国外权益授权给跨国药企。
以百济神州引进维立志博LAG-3抗体为例,百济神州被授予LBL-007的全球研发和生产许可,以及中国境外的独家商业化权利,而此前的新药内循环多是365体育网址:权益的交易。因此,不排除百济神州将LAG-3抗体推进到一定阶段,再重复PD-1、TIGIT海外授权的合作故事。
在中国生物医药行业快速发展、生态系统日益进化的今天,药企竞争合作的格局越来越复杂,商务拓展能力也受到越来越严格的挑战。笔者认为,未来国产创新药的发展路径会越来越复杂,如何最大化市场价值,成为每一家创新药企需要时刻考虑的问题。
(信息来源:中国食品药品网)
 
美欧日新冠肺炎治疗性药物审批进展
新冠肺炎疫情给全球带来极大影响,在此形势下,新冠肺炎治疗性药物的研发受到高度关注。
与新冠病毒疫苗研发形势相似,新冠肺炎治疗性药物研发赛道同样竞争激烈,临床试验在各个国家和地区为突发公共卫生事件设立的“优先通道”下得到加速,注册审批迅速推进。
在疫情暴发初期,由于没有针对新冠肺炎的治疗性药物,全球多个国家和地区持续在临床实践中收集已上市的多个药品在新冠肺炎治疗中的安全性与有效性情况,包括羟基氯喹、洛匹那韦/利托那韦、干扰素、糖皮质激素等,在诊疗指南中给出推荐使用或不推荐使用的判断和范围。随着临床证据的积累和治疗性药品审评审批工作的推进,指南中药品品种和适用范围也在逐渐修正完善。
美国积极采用“紧急使用授权”
与新冠病毒疫苗相似,美国新冠肺炎治疗性药品的审批采取了正式上市和紧急使用授权(EUA)两种渠道:前一种与常规审批药品一样,可正常进行流通且长期有效;后一种渠道获批药品仅限于在突发公共卫生事件期间使用,在流通上也受到严格管制。
截至目前,美国食品药品管理局(FDA)正式批准上市的新冠肺炎治疗性药品有1个,即抗病毒药瑞德西韦(Veklury-Remdesivir),批准时间是2020年10月22日,用于成人和12岁以上且体重≥40kg儿童住院患者的治疗。该药品用于12岁以下体重在3.5kg~40kg住院儿童患者和12岁以上且体重在40kg以下住院儿童的治疗,是以紧急使用授权方式批准的。FDA公布该药品的不良反应包括外渗、皮疹、免疫系统紊乱和转氨酶升高等。瑞德西韦是由吉利德公司开发的抗病毒药物,开发初期的临床适应症是埃博拉病毒感染,但由于临床试验结果不佳,该药品未继续针对埃博拉病毒感染进行临床试验和产品注册。由于在新冠肺炎方面的潜在疗效,该药品在2020年3月获得FDA快速通道认定,4月进入滚动审评程序,5月获得紧急使用授权,10月凭借在临床试验中对住院及重症患者显示出的较好有效性,以新冠肺炎作为首个适应症正式获批上市。与瑞德西韦批准文件同时发出的还有一张重大威胁医疗对策药品“优先审评券(PRV)”,企业可以凭借此券在FDA进行优先审评。
获得FDA紧急使用授权的新冠肺炎治疗性药品有5个,包括免疫调节药品2个,针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域的单克隆抗体3个,其中2个是由2种单抗混合的“鸡尾酒”疗法。
托珠单抗(Actemra-Tocilizumab)是一种重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体,可抑制新冠病毒引起的炎症反应。2009年FDA已批准该药品上市,首个适应症是类风湿关节炎,此次紧急使用授权属于增加已上市药品的适应症。在FDA公布的审评报告中纳入了4项临床试验,在其中一项试验中,该药品在降低死亡率、缩短住院天数方面显示出统计学显著性差异;在另一项试验中,在住院患者的治疗上显示出一定作用。2021年6月24日,FDA批准该药品用于使用糖皮质激素进行治疗且需要补充氧气的住院成人或2岁以上儿童患者。
巴瑞替尼(Olumiant-Baricitinib)是获得FDA紧急使用授权的另一个针对新冠肺炎的免疫调节药物,为口服片剂,适用范围是需要补充氧气的住院治疗成人或2岁以上儿童患者。该药是一种酪氨酸激酶抑制剂,由礼来开发,FDA在2018年批准其在美国上市,适应症是类风湿关节炎。针对此次新冠肺炎疫情,FDA在2020年11月19日紧急授权该药品与瑞德西韦联用,以治疗新冠肺炎。2021年7月28日,FDA变更了紧急使用授权说明,不再要求该药品与瑞德西韦联用,可单独用于新冠肺炎的免疫调节治疗。
REGEN-COV(罗纳普利韦)是再生元和罗氏开发的“鸡尾酒”疗法,通过以卡西瑞单抗(Casirivimab)和伊德单抗(Imdevimab)联用的方式,作用于新冠病毒刺突蛋白不同位点,起到协同中和抗原作用。2020年11月21日,FDA授权该“鸡尾酒”疗法用于有风险发展为重症或住院患者的中、轻度成人和12岁以上且体重≥40kg的儿童患者的新冠肺炎治疗,但也明确指出,该药品不可用于治疗需要补充氧气的新冠肺炎患者。此后,FDA又批准该药品用于未完成疫苗免疫或接种疫苗但未能产生足够免疫反应人群的新冠病毒暴露后预防,其依据是一项关键Ⅲ期临床试验。试验结果显示,在新冠感染者的密切接触者中,血清检测阴性与阳性试验组皮下给药REGEN-COV在降低有症状感染的几率方面与安慰剂组相比均有显著性差异。与REGENCOV针对的适应症相似,FDA在2021年2月授权使用了另一个来自礼来、以巴尼韦单抗(Bamlanivimab)和埃特司韦单抗(Etesevimab)两种单抗进行联用的“鸡尾酒”疗法,但这项“鸡尾酒”疗法的适用范围进一步扩展为所有年龄段儿童。2021年5月,FDA授权了另一个单抗索托维单抗(Xevudy-Sot rovimab)的紧急使用,该药品来自葛兰素史克。这3个药品涉及的5种单克隆抗体此前均未在美国获批上市。
欧盟“滚动审查”加速药品上市
欧洲药品管理局(EMA)为加快审批速度,对多款新冠肺治疗性药物启动了滚动审查程序。截至目前,已批准3个药品用于新冠肺炎治疗,按照时间先后顺序分别是瑞德西韦、REGEN-COV和瑞丹维单抗;还有4个虽未批准,但对欧盟成员国给出了推荐使用的建议,分别是巴尼韦单抗/埃特司韦单抗联用、Dexamethasone、莫努匹韦和索托维单抗;另有6个新冠治疗性药物处于滚动审查或上市审批阶段。
瑞丹维单抗也是一种以新冠病毒刺突蛋白为靶点的单克隆抗体药物,由韩国Celltrion开发。2021年11月12日,欧盟委员会在EMA的建议下批准了该药品的上市,用于有发展为重症风险、不需要补充氧气的新冠肺炎成人患者。该药品获批的依据是其在临床试验中有效降低了新冠肺炎患者需要住院、补充氧气以及出现死亡的风险。
另外,英国作为欧盟之外的重要欧洲国家,其药品和健康产品管理局(MHRA)已批准3个新冠肺炎治疗性药物,分别是REGENCOV、莫努匹韦和索托维单抗。莫努匹韦是由Ridgeback和默沙东开发的一种口服抗病毒新药,2021年11月4日,MHRA批准其在英国上市,理由是该药品可使中、轻症患者住院和死亡风险降低五成。
日本启动两条快速审批通道
为应对新冠肺炎疫情,日本启动了两种针对新冠肺炎防治药械的审批通道,即优先审批和“特例承认”。优先审批是指日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)对提交的新冠相关药械实行优先审评审批;“特例承认”是指该机构对已在美国、英国、加拿大、德国等日本认为与其具有相似医疗标准的国家和地区批准的药品,在审评审批程序上进行减免的制度。
截至目前,PMDA通过“特例承认”批准新冠肺炎治疗性药物3个,分别是瑞德西韦、REGEN-COV和索托维单抗;通过优先审批的1个药品为巴瑞替尼,适应症范围与美国相似。
目前,在美、欧、日获批使用的新冠肺炎治疗性药物主要分为抗病毒药物、作用于新冠病毒的单克隆抗体和免疫调节药物,有的是既往已上市药品新增适应症,365体育网址:的是首次获批的新药。在美、欧、日批准新冠肺炎治疗性药物上市或紧急使用后,会根据药品的适应症和适用范围尽快将其纳入临床指南。从药品方面看,瑞德西韦和REGEN-COV在美、欧、日均获批使用;巴瑞替尼和索托维单抗已获批在美、日使用,被欧盟建议使用;托珠单抗、巴尼韦单抗与埃特司韦单抗联用和莫努匹韦等药品也在部分国家和地区获批使用。
(信息来源:中国医药报)
 
人工智能医疗器械产业将阔步前行
新一代人工智能技术的兴起,为医疗行业实现智能化转型提供了新的思路和手段,也为医疗器械产业发展带来了重大机遇。我国人工智能医疗器械产业发展势头迅猛,但在落地应用过程中仍面临着技术、产业等方面的突出问题。日前,工业和信息化部办公厅、国家药品监督管理局综合和规划财务司印发《关于组织开展人工智能医疗器械创新任务揭榜工作的通知》,面向智能产品和支撑环境两个方向,聚焦8类揭榜任务,征集并遴选一批具备较强创新能力的单位集中攻关。揭榜工作将有利于补齐人工智能医疗器械产业发展短板,推动产业创新发展。
市场前景广阔
人工智能技术为医疗行业发展带来重大机遇。一方面,人口老龄化、慢病低龄化等趋势导致人民群众的医疗健康需求持续攀升,人工智能医疗有利于缓解医疗资源供需不平衡等问题,为医疗行业转型升级提供了关键思路。
另一方面,我国高端医疗器械产业长期以来存在部分关键工艺技术受制于人、整机制造组装水平相对较低等问题,推动人工智能技术嵌入到高端医疗器械中,提升控制、成像等系统的智能化程度,能够加快产品的升级换代与性能提升,有助于推动产业实现跨越式发展。
各个国家和地区均高度重视人工智能在医疗领域的发展与应用。2020年,仅美国国立卫生研究院资助的医疗人工智能项目数量就已达1669项,资助金额8.5亿美元。在欧盟,《欧盟人工智能战略》提出将在2021年—2027年间,通过设立专门投资部门等方式,加大医疗人工智能建设力度。我国印发的《新一代人工智能发展规划》提出,到2025年使新一代人工智能技术在智能医疗等领域得到广泛应用。在需求与政策的推动下,人工智能医疗市场一片火热。
据CB insights数据库数据,2020年,我国医疗人工智能领域投融资金融达8.8亿美元,同比增长356%。部分头部企业已提交招股书,其中,鹰瞳医疗已于今年11月在港交所上市,成为首批开启IPO进程的人工智能医疗器械企业,资本市场将推动产业进一步发展成熟。
产业快速发展
目前,我国人工智能医疗器械产业处于快速成长阶段,主要体现在以下三个方面。
一是人工智能医疗器械产业生态已经基本形成。传统医疗卫生行业是数据资源的提供方,新一代人工智能算法研发企业与医疗信息化、医疗器械企业共同主导产品研发,赋能传统医疗卫生行业,形成产业生态闭环。随着技术的提升和应用的深入,目前已经发展出几大典型产品,包括智能辅助诊断产品、智能辅助治疗产品、智能监护与生命支持产品、智能康复理疗产品、智能中医诊疗产品。
二是人工智能医疗器械的技术水平与产品能力日趋成熟。深度神经网络技术的革命性突破大幅提升了图像识别和语音识别准确率,解决了传统算法难以准确提取医学数据复杂特征的问题;算力技术的提升使得计算能力能够很好地匹配手术、监护等对实时性要求较高的医疗场景。在科技论文层面,公开数据显示,2019年至2021年8月,全球共发表医疗人工智能领域研究论文25068篇,占该领域近40年研究成果的半数。其中,我国发表论文总数与高引用论文数均排名第一,美国次之,其他国家规模尚小。研究热点集中在医学图像处理、医学大数据采集挖掘、重大疾病预测3个方向。在技术创新层面,据《全球医疗人工智能创新力发展报告》,截至2019年底,中美两国作为全球医疗人工智能领域的主要技术发源地,申请专利数量分别为7018组和4118组,占全球总数的60%。在产品能力层面,部分影像辅助诊断类产品在肺结节检出、宫颈癌病理诊断等相对成熟的技术场景中的准确度已能达到影像科医生水平。人工智能技术能力也在不断提高,已从二维平片拓展到三维的CT、MRI影像,从静态图片拓展到动态的超声实时影像、内窥镜视频影像,从单一类型影像诊断拓展到多模态影像诊断。此外,我国智能手术机器人的三维成像及定位、智能精准操控、人机协作等核心技术能力已取得一定程度提升,人工智能软件的部分性能与功能也已比较成熟。
三是人工智能医疗器械的商业化应用已取得突破性进展。2020年1月,我国首款第三类人工智能医疗器械获批上市,标志着我国人工智能医疗器械产业走出科研探索阶段,迎来商业化发展。截至目前,我国已有20余款采用人工智能技术的医疗器械产品获批,覆盖肺结节、糖网、冠脉狭窄、骨折、放射治疗等多个疾病治疗领域,发展潜能正在逐步释放。
破解发展难题
人工智能医疗器械产业蓬勃发展的同时,我们还应看到,人工智能在落地应用中还面临着技术、产业等方面的问题。
一是医疗人工智能技术瓶颈有待进一步突破。一方面,现有医疗数据体量难以支撑人工智能进行充分学习,人工智能技术在小数据场景下的应用成效仍然不尽如人意。另一方面,很多医疗人工智能算法缺乏在医学上的可解释性,“黑箱属性”阻碍应用普及。患者在就医时无法了解诊断决策背后的依据,影响对医生的信任度及后续的治疗效果,一定程度上导致人工智能在医疗行业中的应用比在其他行业面临更大的质疑与担忧。
二是关键环节自主创新能力较弱。目前,人工智能医疗器械中使用的核心算法基本实现国产化,但一些关键环节的自主创新能力还相对较弱。在基础设施层面,产品研发中所使用的操作系统、前端开发环境、算法框架均以国外开源产品为主,我国产品话语权较弱,存在规则体系被恶意变更的风险。在高端医疗设备层面,大型诊断设备、高端放疗设备、手术机器人等领域基本由GE、西门子、达芬奇等外企占主导地位,产品的部分硬件参数,例如CT的管电压、管电流等对于医疗人工智能软件的安全性、有效性影响较大,我国需摆脱生态路径依赖,形成软硬件一体化发展新格局。在应用场景层面,我国人工智能医疗器械企业对于临床场景挖掘不足,主研产品高度集中在肺部、眼底等成熟场景,容易陷入产品同质化、低质化竞争局面。
三是产业基础支撑环境需要优化。医疗行业技术壁垒较高,不同疾病诊疗流程差异较大,医生与技术提供方之间交流与合作稍有不足就会导致研发的产品与临床需求之间出现错位。目前我国缺少跨领域跨行业交流合作平台。与此同时,医疗数据流通与共享机制尚未建立。医疗产业链各个环节数据获取受限,研发人员仍主要依托科研合作渠道采用线下传输形式获取数据,医疗数据要素价值无法充分显现,且泄露风险高。
为进一步破解我国人工智能医疗器械产业发展瓶颈,加速人工智能医疗器械新技术、新产品的落地应用,工信部与国家药监局近日印发通知,联合开展人工智能医疗器械创新任务揭榜工作。揭榜工作按照聚焦临床需求、立足良好基础、鼓励技术创新、完善支撑环境等原则设置了8大揭榜任务,一是智能产品类任务,包括智能辅助诊断产品、智能辅助治疗产品、智能监护与生命支持产品、智能康复理疗产品、智能中医诊疗产品5项任务;二是支撑环境类任务,包括医学人工智能数据库、人工智能医疗器械临床试验中心、人工智能医疗器械真实世界数据应用中心3类支撑环境。
揭榜工作鼓励产、学、研、用、医共同组建跨领域创新联合体,集中力量挖掘有临床价值的创新场景,攻克人工智能技术在医疗领域应用的局限性问题,重点突破一批技术先进、性能优秀的标志性产品,打造自主可控、开放共享的产业链条,进一步助推我国人工智能医疗器械产业创新发展。
(信息来源:中国医药报)
 


产业大势
 
我国罕见病药物研发蓄势待发
12月21日,国家药监局通过优先审评审批程序批准罕见病治疗药品奥法妥木单抗注射液(英文名: Ofatumumab Injection)的进口注册申请,用于治疗成人复发型多发性硬化(RMS),包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。多发性硬化(MS)是免疫介导的慢性中枢神经系统疾病,已被纳入我国第一批罕见病目录。奥法妥木单抗注射液是一种抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体,靶向CD20分子,通过诱导B细胞溶解达到治疗作用。该品种的上市为患者提供了治疗选择。
罕见病药物研发过程充满挑战,患者数量少、对疾病发展史了解有限、已上市药物数量少,以及投入成本大、商业回报难预期等,都严重制约了罕见病药物的研发。近年来,随着技术的不断发展以及政策支持,全球越来越多的药企开始投身于罕见病药物的研发。
在2010-2020年美国FDA批准的新药中,“孤儿药”数量呈稳步上升的趋势。2010年,FDA批准的孤儿药数量仅有6个,到2018年已达到34个。2020年FDA批准的孤儿药数量为31个,占全年获批新药总数的58.5%。除了数量的激增,研发成功率也在快速提升。最新发布的一份药物临床开发成功率报告显示,从2011年到2020年,孤儿药(不含肿瘤适应症)从Ⅰ期临床到获得美国FDA批准上市的平均成功率为17%,高于整体药物的平均开发成功率7.9%。
我国罕见病药物研发也是百舸争流。在近日召开的中国罕见病大会上,国家医保局副局长李滔指出,截至目前,365体育网址:共有60余种罕见病用药获批上市,其中已有40余种被纳入了国家医保目录,涉及25种疾病。
如本文开篇提到,除了有诺华等跨国药企有罕见病药物在中国上市,中国药企也有产品License-out。近日索元生物宣布,其License-out合作伙伴Aytu Biopharma收到美国FDA关于索元生物在研产品DB102用于治疗血管性埃勒斯-当洛综合征(VEDS)的关键性临床试验的IND批准,同时FDA授予DB102用于治疗VEDS的孤儿药资格。西比曼生物宣布,美国FDA已正式批准其核心产品C-CAR039的临床研究(IND)申请,将在美国推进后续的临床开发。C-CAR039是一款新型CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗产品,拟开发用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-cell NHL)。此前,FDA还曾授予C-CAR039孤儿药资格,用于治疗滤泡性淋巴瘤。
罕见病药物License-in更是佳音不断,2021年12月,琅钰集团与Rhythm Pharmaceuticals达成一项独家许可协议,获得后者罕见遗传性肥胖疾病药物Imcivree(setmelanotide)在中365体育网址:地、香港和澳门地区的开发和商业化权利。2021年3月,琅铧医药与Diurnal Group签订许可协议,获得后者儿童肾上腺皮质功能不全药物Alkindi在大中华区市场开发、注册和商业化的独家权利。2021年2月,畅溪制药与Aerami Therapeutics签署一项独家许可及产品开发协议,获得后者肺动脉高压候选药物AER-901在大中华地区的独家开发和商业化权利。兆科药业和丽珠集团已先于原研企业在365体育网址:取得苯丁酸钠颗粒和注射用丹曲林钠生产批件。
在365体育网址:还有北海康成、应诺医药、北京科信必成等专注于罕见病药物研发的企业,其中堪称365体育网址:罕见病药物先行者的北海康成已于今年12月10日在港交所上市。北海康成产品管线包含3个已上市产品,4个处于临床阶段的候选药物,1个处于临床准备阶段,2个处于临床前阶段,另外3个基因治疗专案处于先导识别阶段。CAN008是北海康成最核心的产品,这是一种正开发用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的糖基化CD95-Fc融合蛋白,已于2021年4月获批在中国进行GBM患者一线Ⅱ期临床试验,并于同年10月完成首例患者给药。CAN103则是我国本土正在开发的针对戈谢病(GD)的ERT,是北海康成于2018年收购的首个罕见病药物。GD是一种溶酶体贮积病,是我国最知名的典型罕见病之一,2020年患病人数达约3000名。由于我国只有一种ERT药物获批准,故GD的有效治疗方法比较有限。此外,在北海康成已上市的3款产品中,Hunterase(CAN101)是该公司首款商业化罕见病产品,也是我国首个且唯一一个获批上市治疗MPSII(黏多糖贮积症II型)的ERT药物,已在全球超过10个国家获得临床验证及上市许可。
罕见病领域正在吸引越来越多的参与者和投资进入。波士顿咨询(BCG)研究称,2030年全球孤儿药市场规模预计达到1940亿美元。而中国,以占全球市场份额5%-7%来估算的话,2030年将形成一个600亿元-900亿元的市场。随着国家对罕见病药物研发的支持力度不断加大,罕见病用药研发已成为新药研发的主战场,相信不远的将来会有365体育网址:的药企推出365体育网址:罕见病用药,造福罕见病患者。
(信息来源:中国食品药品网)
 
创新引领医药产业阔步前行
12月8日,国家药监局应急批准腾盛华创医药技术(北京)有限公司新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液(BRII-196)及罗米司韦单抗注射液(BRII-198)注册申请。这是我国首家获批上市的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。
2021年,我国医药领域创新产品不断涌现:儿童罕见病药物利司扑兰口服溶液获批上市;首个国产伞状结构的可回收腔静脉滤器获批上市……与此同时,N-乙酰神经氨酸、月桂酰丙氨酸等4个国产化妆品新原料完成备案工作。随着审评审批制度改革红利持续释放,中国医药行业正在创新大道上阔步前行。
获批数量刷新纪录
“审评审批制度改革纵深推进,极大地激发了我国医药产业的创新活力。”清华大学药学院杨悦教授如是评价。
截至12月27日,今年我国已批准上市30余个创新药,这一数字远超2020年全年审评审批通过的创新药数量(20个),刷新了我国创新药审批纪录。
如何实现创新药审批效率提升?在杨悦看来,突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序4个药品加快上市注册程序,以及药品上市许可持有人(MAH)制度落地实施至关重要。“4条快速通道的建立,大大提高了创新产品的审评审批效能,同时提升了企业研究开发具有临床价值急需药品的积极性;MAH制度的实施,则推动企业生产许可与产品上市许可‘捆绑制’向上市许可与生产许可分离转型,在一定程度上驱动新药研发企业特别是中小型初创企业加大创新研发力度。”
在医疗器械领域,截至12月27日,今年我国共有34个创新医疗器械获批上市,这一数字也早已超过2020年全年审评审批通过的创新医疗器械数量(26个)。这与我国药监部门深化医疗器械审评审批制度改革密不可分。
近年来,《创新医疗器械特别审查程序》和《医疗器械优先审批程序》深入实施,为鼓励创新研究、促进新技术推广和应用提供了支持,也为临床急需医疗器械获批上市开辟了特别通道。今年6月1日,新修订《医疗器械监督管理条例》正式实施,其配套法规文件也相继发布实施。新法规总结吸收了近年来医疗器械审评审批制度改革成果,将创新产品注册程序、优先注册程序、应急注册程序等特殊注册程序纳入其中,为推动医疗器械高质量发展提供了有力支撑。
在药品、医疗器械创新研发加速推进的同时,2021年,随着《化妆品监督管理条例》发布实施,化妆品行业创新迎来春天。仅在条例实施半年内,N-乙酰神经氨酸、月桂酰丙氨酸等4个国产化妆品新原料完成备案工作。这得益于我国对化妆品新原料管理方式的调整——由原来的“对所有新原料采取无差别化审批管理”改为“基于风险分类管理模式,对高风险新原料实施注册管理,对其他新原料实施备案管理”,缩短了化妆品新原料上市时间,为化妆品行业创新发展注入了源头活水。
上市时间明显缩短
2015年,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,至今已6年有余。在这6年多的时间里,相关制度框架基本搭建完成,监管措施日渐丰富,在确保药械安全有效的前提下,有力推动创新产品获批上市时间明显缩短。
2021年4月30日,通过优先审评审批程序,国家药监局附条件批准百济神州自主研发的抗癌新药帕米帕利胶囊上市,为复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者提供了新的治疗选择。“帕米帕利胶囊作为1类创新药首次提交上市申请就在不到10个月的时间内快速获批上市,审批速度创造了行业新纪录。”百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军表示。她认为,这得益于药品审评审批制度改革推出的一系列创新监管举措,包括优化审评流程,将审评与检查、检验工作由“串联”调整为“并联”,实现技术审评和临床/生产核查程序的平行化等,大大缩短了药品审评审批时间,企业和患者均因此受益。
杨悦也表示,审评审批程序的优化大大提高了新药,尤其是一些具有临床价值的急需药品获批上市速度。“以罕见病药物为例,对临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为70天,是所有品类中最短的,极大地满足了临床迫切需求。”杨悦举例介绍。
国家药监局医疗器械技术审评中心(以下简称器审中心)则从申请受理、任务分配、专业审评、检查检验等环节入手,多措并举提高审评审批效率。
“我们建立了40余个改革工作小组,各组分工明确、相互配合,完成整体改革任务。”器审中心办公室负责人介绍,该中心通过实施电子申报、智能分配、立卷审查、时限管理、流程优化、体系管理等一系列举措,显著提高了医疗器械审评审批的速度与效率。2021上半年已通过创新审查上市的产品,从公示到获批上市,最快的仅用时97天。
审评制度与国际接轨
推进药品医疗器械审评审批制度改革要依法行政、法治先行。我国药监部门积极制定发布与“两品一械”领域法律配套的法规文件、规范性程序,推广应用现代化监管工具,以确保审评审批提质增效。据统计,2021年我国药监部门发布的技术指导原则和技术指南超100个,为监管部门和企业提供了基本遵循,极大地提升了产品上市效率。
此外,我国药械审评技术指导原则和指南与国际协调性不断增强。2021年,国家药监局再次当选国际人用药品注册技术协调会(ICH)管理委员会成员。截至12月27日,我国已充分实施53个ICH指导原则,并持续开展ICH指导原则转化实施等工作。对此,学界和业界予以高度肯定。
“ICH指导原则在365体育网址:的转化应用是非常顺畅、及时的,这表示我国药品审评审批制度更加国际化。”杨悦认为。
闫小军也表示,指导原则或相关指南能在药物研发过程中对业界给予清晰指引。随着我国很多技术指南与ICH指南基本保持一致,这些技术指南为我国药企开展面向全球的药物研发提供了具有共识性的技术依托,助力我国创新药走向世界。
与此同时,由我国完成的部分技术文件也为世界贡献了“中国智慧”。2021年8月,由我国提出并负责完成的首个疫情防控医疗器械国际标准项目《医用电气设备第2-90部分:高流量呼吸治疗设备的基本安全和基本性能专用要求》经国际标准化组织和国际电工委员会官网发布。该标准的发布填补了此类产品国际标准的空白,一方面反映了国际标准化组织对我国制定国际标准的认可,另一方面也反映了我国医疗器械技术创新能力的提升。2021年9月,由我国组织完成的医疗器械临床评价文件得到国际医疗器械监管者论坛(IMDRF)全体成员一致认可并已正式发布。目前,我国医疗器械标准国际标准转化率达90%以上。
随着我国审评审批制度改革深入推进,我国药械创新研发能量集聚。2022年,中国医药行业必将迈入新的发展阶段,未来可期!
(信息来源:中国医药报)
 
医药2021行业全景:冰火两重天
此一时,彼一时,时间对比着看总是更有意思。
在过去的10来年发展中,我国创新药事业一路春光明媚,高歌猛进。
在政策、技术、人才、资本、国际化接轨等多重因素的加持下,创新成果接连落地,biotech,biopharma、big Pharma、CXO产业(医药研发、生产代工)不仅迎来高光发展,还备受资本市场青睐。
而与之相映衬的是,传统中医药企的发展步调、经营模式迎来了新时代的考验,挣扎摸索没有交出多少漂亮答卷 ,资本市场也几乎是不温不火。
可是,2021年却渐渐变了天:
对于一直以来高景气的创新药、CXO产业而言,这一年在内卷不断、CDE抗肿瘤新政落地、国际形式风波频起等因素下可谓内忧外患、风雨交加、电闪雷鸣,资本市场表现也是一崩再崩。
而对于中医药而言,在“政策+消费升级+业绩回升+估值洼地”等因素的影响下,临床上,中药创新药获批上市数量创五年新高;市场上,中医药从原材料到产品整个产业链都有提价趋势,多家中医药企表示业绩回升,资本表现上,更是几轮疯狂弹起持续冲高不断。
此外,值得一提的是,2021年除了创新药、CXO产业一崩再崩之外,长春高新、爱尔眼科、通策医疗等“医药医疗大白马”也各遭暴击,医疗器械、医药零售板块也跌跌不休。
1、创新药、CXO、医药零售、医药大白马等整体走低
主板
截至2021年12月27日,除中医药板块外,在A股主板受关注的部分医药医疗企业中,整体来看,下跌企业占多数。以甘李药业、恒瑞医药等企业领跌,CRO龙头药明康德2021年内微涨1.93%,对比去年同期105.33%也是表现不佳。
其中,创新药、CXO板块大部分企业是在今年下半年开始闪崩,中间还遭遇CDE抗肿瘤新政以及美制裁清单等传言的影响,引发几轮恐慌式抛售。
而医疗器械的日子也不好过,龙头“迈瑞医疗”涨涨跌跌,今年还跌出个17cm史上最跌幅;小而美的骨科小王子凯利泰、IVD企业安图生物更是暴跌超30%—50%。
此外,生长激素龙头长春高新、眼科龙头爱尔眼科、牙科龙头通策医疗等2020年涨幅超100%的各“医药茅”,2021年内也是利空不断,轮番被砸。
科创板
截至2021年12月27日,在科创板受关注的部分医药医疗企业中,2021年呈现下跌趋势的占多数,其中以君实生物-u等领跌。
值得一提的是,2021年,以百济神州为代表的多家医药企业在科创板上市后破发,并且以海和生物为代表的多家药企宣布IPO中止,破发以及折戟科创板的药企数量创下新高。
港股 (2021年上市药企)
截至2021年12月27日,2021年在港股上市受关注的部分医药医疗企业中,除腾盛博药-B(新冠概念)、和黄医药等企业呈现上涨趋势以外,只有固生堂一家中医药企业还勉强挺住,大部分出现破发并且遭2021年整体呈现下跌趋势。
港股(2018年港股新政后到2020年底上市药企)
截至2021年12月27日,自2018年港股新政后到2020年底,在港股上市受关注的部分医药医疗企业中,除开拓药业-B大幅上涨,大部分企业都是下跌的。
其中,2020年内涨幅高达209%的信达生物,2021年暴跌40%左右。
此外,2021年领跌的还有嘉和生物-B、再鼎医药-SB、翰森制药、云顶新耀-B、泰格医药、复宏汉霖、德琪医药-B、药明巨诺-B等。
主板、港股之医药零售企业、互联网医疗平台
截至2021年12月27日,在医药零售企业、互联网医疗平台中,除2021年新上市,沾上医美赛道的漱玉平民大幅以超172%涨幅一骑绝尘以外。大参林、益丰大药房等医药零售企业大部分呈现下跌趋势。
此外,互联网医疗平台阿里健康暴跌超70%、京东健康暴跌近60%,几乎是整个行业年度跌幅之最。
2、创新药、CXO产业:内忧外患如何突破?
回顾2021年的整体资本表现,2021年,除中医药板块以外,大部分医药医疗企业都蒙上了惨淡阴影。其中创新药、CXO在2021年内的几次崩盘更是引发行业震荡。
影响因素有很多,在此,我们选择在这一年中讨论动静最大、讨论最激烈的几个实践来讨论。
CDE抗肿瘤新政:在阵痛中找到更好的创新生存之道
2021年7月,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见,一石激起千层浪,创新药、CRO板块接连闪崩。
2021年11月,新政正式出台。那么,新政为何会在行业掀起如此轩然大波呢?究竟有什么重大影响?
新政有助于打击“me-worse”,引导企业更好地进行药物创新,减少社会资本、临床资源、研究资源等社会资源的浪费几乎是业内一致共识。
但目前业界普遍存在、备受关注的“me-too”药物会受到新政多少打击?业内议论纷纷,在新浪医药的采访中,多数行业人士表示,未来“me-too”药物在各自赛道“争3保5”甚至“只能保3”也将成为生存关键。
总体而言,不管是原创新药还是“me-too”药物,未来从源头的早期立项、药物设计的差异化、临研质量和速度的兼具到后续的商业化推广,都会有挑战;只有不在中间环节有明显短板的企业才能长期可持续发展。
《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》作为今年对行业影响最深的的政策之一从意见到正式文件已经落地。随着新政出台,整个行业有了哪些显著变化?各方企业又做了怎样的应对策略?
在2021年末之际,新浪医药特别策划追踪报道“CDE新政下的改变”,将通过与部分365体育网址:创新药企、跨国药企、CRO企业的对话,多视角展示出政策解读和业内生态改变,带来更深度的解读,敬请关注新浪医药近日相关报道。
国际形式动荡
在内卷严重的情况下,出海一直是365体育网址:创新药企的长远目标,同样,海外市场也一直是我国CXO产业布局重点,也但在2021年末之际,来自海外市场的几则传言,再次让我国创新药、CXO产业吓成了惊弓之鸟。
1)谣言一:FDA制裁风波。
狼真的会来吗?应该如何应备?
12月14日,一则美国将制裁中国生物科技企业的外媒报道,再度引发365体育网址:创新药企、CXO(医药研发、生产代工)企业股价恐慌式暴跌。尽管第二天,该消息就被澄清,美方此次发布的“实体清单”并未提及365体育网址:biotech和涉及CXO上市公司,虚惊一场。
但经此一吓,狼真的会来吗?还是成为热议焦点。
悲观观点:
“365体育网址:企业被美国无理打压似乎也已是美国的常规操作。我们不难不去设想是不是真的某一天,美国会将对中国的限制扩展到生物医药领域。”
积极观点:
对于biotech而言:
荣昌生物房健民博士在接受新浪医药采访时表示:“新药研发受政治影响较小,尤其是对肿瘤、自免免等疾病的药物,都是各国政府支持和鼓励的,否则对病人也不好交待。我们国际合作的交流都很通顺,与FDA的交流也很正常,相信不会受到影响。”
对于CXO而言:
有业内人士在接受新浪医药采访时表示:“对于一些美国业务已经比较成熟的CXO企业,这部分业务或许并不会收到很大影响。真正受到影响的,应该视这些CXO企业在365体育网址:与biotech合作的业务比重而定。”
而康龙化成在谣言传出第一时间、真相还未大白之前就积极对外强调海外市场占比,或许从某种程度上印证了该观点。
在谣言澄清前后,大分子CDMO龙头药明生物也公告表示,不知悉任何可能对业务运营造成重大不利影响的监管制度的变动,并顺便宣布拟以不超过5亿美元总价回购股份,似乎是彰显信心。
整体来看,目前业内对国际形势的判断有悲观也有积极的。
此外,英派药业CEO包骏博士在接受新浪医药采访时表示,此次风波目前来看暂时没有实质的影响,但提醒我们中国药企未来在国际合作上更需要在政策上谨慎执行,一切合法合规操作。
2)“FDA不认可中国临床数据”传言
就在FDA制裁清单传闻风波还未平静的第二天,一则“FDA不认可365体育网址:临床数据”再次传来,港股biotech受此影响再度大跌,截至目前,该消息没有任何后续动态,又是一场捕风捉影。
然而,在创新药产业链遭遇大熊市的情况下,一点点风吹草动,都能让人胆颤心惊。
特别是“FDA不认可365体育网址:临床数据”的传言,让人容易联想起此前,万春医药普那布林获得FDA突破性疗法认定,上市申请获优先审评资格,但最后仍然被拒绝批准上市,股价第一天下跌61%,第二天再跌10%的惨况。
对此,有业内人士表示,万春医药普那布林被拒绝批准或许是因为临床实验设计的一些小改动没有及时与监管机构沟通好,导致暂时搁浅(注:该信息未经企业官方证实,仅供参考)。这是个别企业的个例,不应该扩大到FDA对整个中国生物药企的态度。
值得关注的是,信达生物PD-1近期将接受FDA审评,对于这款没有做国际多中心临床,只是这个在365体育网址:开展临床试验的产品,能否成功闯关FDA,是目前业内对于国际形势判断最关切的事件之一。
3、政策利好 市场回暖 中药板块一片红火
在创新药、CXO、互联网医疗、医疗器械等企业水深火热之际,今年中药板块相比于去年,几乎是一片红红火火之势。
据新浪医药不完全统计,28家在A股主板中的中药企中,今年来涨幅最高前三名企业为健民集团(214.91%)、广誉远(188.95%)和羚锐制药(91.82%)。
近年来,国家逐步重视并鼓励中医药的发展,中药板块重磅支持政策不断。
2021年2月国务院出台《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》;
2021年6月30日国家卫健委等联合制度《关于进一步加强综合医院中医药工作推动中西医协同发展的意见》;
2021年7月7日五部门共同制定《中医药文化传播行动实施方案(2021-2025年)》……进一步发力中药创新政策。
2021年9月,国家药监局还发布了《中药注册分类及申报资料要求》,明确了中药注册分类标准,将中药分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方复方、同名同方药这4类。鼓励政策的落实以及标准的明确,使得中医药的审批更加规范,中药创新开始加速。
……
得益于政策的支持,2021年至今创新型中药获批数量创近五年新高,获批数量达到11个(不完全统计)。
值得注意的是,在此表中有一家企业连续两年发展态势显著,涨幅均超过50%——片仔癀(2020年:146.52%;2021年:77.15%),两年间股价从108.15元/股涨至472.30元/股,股价翻了三倍多。其中,一直被拿来与片仔癀对标的广誉远,从2018年5月冲高63.45元/股持续走低了快3年后,今年也在整体中药板块的大态势下一路向好,今年年内(截至12月27日收盘)拿到了股价上涨近两倍的好成绩。
此外,在统计数据中有3家企业背离了整个中药板块市场趋势,在今年年内股价呈跌幅趋势,分别为云南白药(-9.59%)、步长制药(-8.83%)和ST辅仁(-4.48%)。
云南白药曾一直稳坐“中药第一股”的宝座,但是奈何净利主要靠卖牙膏,没有其他重磅产品,近年来的发展逐渐被其他中药企超越。早在去年8月份云南白药“中药第一股”的宝座便被片仔癀占据。今年年初云南白药的市值一度超过2000亿元,股价一度逼近160元/股。但是好景不长,再加上今年还有炒股失败的负面新闻缠身,在二级市场更加难以博得投资者的信任。
总体而言,除个别企业出于自身经营原因表现不佳,中药板块受到政策红利加消费升级,一些负面影响似乎在慢慢消化,市场回暖,在今年医药行业整体走势不佳的情况下,能够异军突起,大获青睐。
而此番现象的出现,是中药价值的凸显,还是因为估值洼地而遭市场爆炒,还有待时间进一步检验。
(信息来源:新浪医药)
 
 
 
 


行业动态
 
我国将适用Q3C(R8)ICH指导原则
12月21日,《国家药监局关于适用〈Q3C(R8):杂质:残留溶剂〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》发布。
公告要求,申请人需在现行药学研究技术要求基础上,按照Q3C(R8)指导原则的要求开展研究;公告发布之日起2个月后开始的相关研究(以试验记录时间点为准),均适用Q3C(R8)指导原则,Q3C(R7)指导原则同时废止。
国家药监局ICH工作办公室网站显示,ICH指导原则共63个。此前,国家药监局已发布公告明确实施时间点的共有59个ICH指导原则,其中Q系列17个、E系列21个、S系列15个、M系列6个。
(信息来源:中国医药报)
 
2021第六届北京国际医药健康创新展览会召开
12月23日,2021第六届北京国际医药健康创新展览会在线上举办。据介绍,会议旨在进一步促进北京市医药健康产业的创新与高质量发展,构建高精尖产业格局。吸引全国医药健康高质量、高精尖、前沿重大产业项目落户中关村国家自主创新示范区大兴生物医药产业基地,协力打造引领全国的科技创新高地。
展会由北京医药行业协会与大兴区人民政府联合主办。
本届展会特别设置五大分论坛,涵盖医疗器械、医美、慢病管理及中医药应用、医保、医疗企业及行业发展等多个方面,致力于搭建多学科学术交流平台,为我国医药行业以及整体医疗卫生事业发展贡献力量。
北京市经济和信息化局党组成员、副局长王磊做《聚要素强服务,抓机遇谋突破,打造国际引领支柱产业》的主题分享,表示北京市医药发展势头强劲,新一代信息技术与医药健康产业双轮驱动的发展格局正在形成。
原北京药品监督管理局党组成员、副局长卢爱丽做《新法规 促创新 强发展》的主题演讲,从政策法规角度提出医疗器械创新发展新路径。
北京中医药大学教授、博士生导师王鹏龙介绍《超分子化学与中药复方物质基础》,指出超分子化学技术是揭示中药复方物质基础的重要手段,中药配伍“增效减毒”与弱键诱导有效成分形成超分子密切相关。
(信息来源:中国科技网)
 
中日(苏州)地方发展合作示范区金鸡湖开放创新峰会暨生物医药发展与合作·跨境投资促进与合作沙龙举办
12月20日,中日(苏州)地方发展合作示范区金鸡湖开放创新峰会暨生物医药发展与合作·跨境投资促进与合作沙龙在金鸡湖畔成功举办。此次活动由苏州市人民政府和日本驻上海总领事馆共同指导,由市外事办和工业园区管委会共同主办,并采用线上线下相结合的方式进行。
峰会上发布了中日产业共赢发展的创新举措;成立了苏州工业园区日资企业服务联盟以及苏州工业园区国际融合服务中心;举行了赴日跨境投资项目和中日生物医药新材料产业创新中心签约仪式,为全面提升对日交流合作凝聚更大合力,创造更优环境。
峰会之后,还举办了“生物医药产业发展与合作”以及“跨境投资促进与合作”两场平行沙龙。来自苏州和长三角地区的相关政府机构、中日资企业、银行和专家学者就“中国赴日投资入驻政策”、“中日生物医药产业发展现状、趋势与潜在合作机会”、“中日双报助力中国药(械)企业快速全球化”等主题进行了交流。
苏州市委常委、工业园区党工委书记沈觅,副市长杨知评,秘书长陈羔,副秘书长陈春明,市外办主任魏书杰参加活动。
(信息来源:苏州市人民政府)
 
万余药品被暂停挂网资格
12月27日,吉林省公共资源交易中心在其官网发布《关于公布暂停长期无交易药品信息的通知》,要暂停部分长期无交易药品的挂网采购资格,涉及2020年11月1日-2021年10月31日在该平台无交易的挂网药品。
从这份长长的暂停挂网产品名单来看,包含注射用头孢呋辛钠、吉非替尼片、阿莫西林片、恩替卡韦分散片、苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀钙片、伊马替尼、多西他赛注射液等诸多临床大品种在内的11924个药品,被纳入此次暂停挂网采购资格。
文件指出,若因一年内无交易暂停挂网药品(含已暂停的低价药),公立医疗机构确有采购需求,药企可在2022年4月30日前按规定流程申请恢复该产品的挂网资格,逾期将不再受理企业恢复申请。
阿托伐他汀钙片等多个大品牌在列
细看这份名单,除益母草膏、利培酮片、六味地黄丸等熟悉的临床品种外,引起关注的是,辉瑞的注射用头孢哌酮钠、阿托伐他汀钙片(立普妥)、注射用盐酸伊达比星及苯磺酸氨氯地平片(络活喜)等多个知名品牌药的相关品规在该省长期交易为0。
以阿托伐他汀钙片为例,该品种在我国血脂调节剂市场占有核心地位,预计2021年TOP5产品合计市场份额超过80%。其中,阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀钙片多年稳居前两位。然而国采后市场也在重新洗牌。
在2019年开展的集采扩面中,阿托伐他汀钙的中标企业为齐鲁制药、新安药业、乐普共3家,而原研厂家辉瑞未中标。米内网数据显示,2020年重点城市实体药店终端化学药市场规模突破500亿元,其中阿托伐他汀钙片以10.6亿元位居榜单头位。目前,中国公立医疗机构终端是该品种主要销售渠道,2021年上半年销售额同比增长13.58%,城市实体药店终端同比略有下滑。目前,该产品还有赛科药业、正大天晴和嘉林药业等企业生产,竞争也非常激烈。辉瑞的阿托伐他汀钙片(40mg,7片/盒)在吉林省暂时被逼退。
此外,辉瑞的另一重磅产品苯磺酸氨氯地平片(10mg,10片/盒)也在名单中。据米内网数据显示,在国采失标的情况下,辉瑞的苯磺酸氨氯地平片均保持正增长态势,并在该药品领域占据了近一半市场份额,华润赛科药业、扬子江上海海尼药业居于第二、三位。不过,市场总是在不断调整姿势。前几日,广东等13省联盟对45个常用药的集采中选结果出炉,有18个厂家生产的21款不同品规的苯磺酸氨氯地平片中选,除1款10mg规格外,其余20款5mg规格的苯磺酸氨氯地平片单价均不高于0.2元/片。其中,山东凤凰制药生产的片剂价格低至0.1512元/片。可以看出,苯磺酸氨氯地平片的竞争将会异常激烈。
名单中,还有中美上海施贵宝制药有限公司的小儿多维生素咀嚼片(10)(30片/盒)、对乙酰氨基酚口服溶液(3.20,1瓶/盒),以及礼来的赖脯胰岛素注射液[3ml:300单位(预装注射笔)]、特立帕肽注射液(20μg:80μl,2.4ml/支)。11月,第六批国家组织药品集中采购(胰岛素专项)在上海完成招投标工作,单看预混胰岛素类似物的竞价,礼来的精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液 (25R) 优泌乐25报价18.89元/支,越过甘李药业的门冬胰岛素30注射液夺得该组的最低价,礼来的赖脯胰岛素的市场需求量很高,但上述品规在吉林也没有交易记录。
多款替尼类产品被按暂停键
看这份名单,还有一个特点就是万余种药品中,也包括多款替尼类产品。如GSK的甲苯磺酸拉帕替尼片(0.25g,70片/盒)、正大天晴的甲磺酸伊马替尼胶囊(0.1g,12片/盒),以及达沙替尼片(20mg,60片/盒)、吉非替尼片(0.25g,30片/盒)等。
以伊马替尼为例,竞争格局正在重塑。2001年原研伊马替尼上市时单价400元/片,患者自费年费用达30万元;2018年“4+7”集采后,豪森药业的甲磺酸伊马替尼片中标,中标价格为623.82元/盒,国产仿制药降至9.8元/片,18年间降价98%。正大天晴年初在陕西主动将甲磺酸伊马替尼胶囊(0.1g*60)的挂网限价由872.19元/盒调整为586.39元/盒,随后石药欧意也将此规格的甲磺酸伊马替尼片以700.41元的价格挂网。伊马替尼片剂2020年度在全国城市公立医院销售额合计为16.20亿元,竞争激烈。据统计,仅胶囊剂型,目前还有11个企业在申请,4个临床试验在进行。
今年,信立泰将其拥有的甲磺酸伊马替尼原料药及其制药相关权益转让予国药一心,转让技术费用2700万元(含税)。由于伊马替尼可及性不断提高,第一、二代药物耐药或不耐受一直是临床的一大痛点,今年365体育网址:首个三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物让市场竞争发生改变,预计还有不少伊马替尼产品会逐渐被新一代药物所代替。
具有相似竞争形势的还有甲苯磺酸拉帕替尼片和吉非替尼,自从吡咯替尼上市后,就展开与拉帕替尼、曲妥珠单抗市场的竞争,365体育网址:HER2靶向药物已不再是原研药独步的天下。而自从国家药监局要求吉非替尼片生产企业对新增不良反应发生机制开展深入研究后,该药市场也在发生变化,除原研企业阿斯利康外,还有齐鲁制药、湖南科伦制药、恒瑞医药、天士力帝益药业、正大天晴、扬子江药业、上海创诺制药等企业参与竞争,市场格局更加复杂。
(信息来源:医药经济报)
 
第七届中医科学大会召开
12月14日至15日,第七届中医科学大会以线上、线下相结合的方式召开,在北京、衢州分别设立线下会场。
本次大会的主题是“同心抗疫,健康中国,中医药新时代的担当与贡献”,旨在总结中医药在新冠疫情防控中发挥的重要作用,为全世界的新冠疫情防控提供有价值、可借鉴的经验,为新阶段的中医药发展提供一个学术交流平台,共同推动中医药的传承和发展。
据悉,此次会议以“科学认识中医药,促进中医药传承和创新”为宗旨,希望传承精华、守正创新,系统推进中医药事业和产业高质量发展。
全国人大常委会副委员长、农工党中央主席陈竺出席开幕式并作题为《新时代的中西医融合:携手抗疫,健康中国》的大会主旨报告。
陈竺指出,健康是全人类永恒的主题,是全世界共同关注的话题。新冠疫情再次昭示,人类荣辱与共、命运相连。推动中医药走向世界也是十四五规划中一个响亮的声音,要关注中医药学自身的发展,夯实其核心竞争力,更要关注中医药为社会和人类健康作出的贡献度,发挥中医药独特优势,为人类健康命运共同体贡献中国智慧。
据统计,中国新冠肺炎确诊病例中,7万余人使用了中医药,占91.5%。临床疗效观察显示,中医药总有效率达90%以上。
主办方表示,由农工党中央和国家中医药管理局共同创办的中医科学大会已经成功举办了六届,此次采取线上、线下相结合的方式,网络连接京衢两地,全球直播,可谓“形式更自由、受众更广泛、交流更深入”。
会议期间,多位诺贝尔奖获得者、院士、国医大师及中医药领域的知名专家结合诺贝尔讲堂、中医药在抗击新冠中的作用、COVID-19基础研究与临床试验、中医药与感染免疫性疾病等学术主题,就如何传承创新发展中医药进行了深入交流与研讨。
此次会议由中国农工民主党中央委员会、国家中医药管理局主办,中共衢州市委、衢州市人民政府承办。
(信息来源:中国新闻网)
 
首届中原中医药发展论坛在郑州举行
12月19日,由河南省社会科学界联合会和郑州大学、河南中医药大学联合主办,郑州大学承办的“首届中原中医药发展论坛”在郑州举行,中原中医药有识之士深度思考、凝聚共识,为中原中医药的发展出谋划策。
如何构建中原中医药学?把握四个维度助力河南由中医药大省向强省转变
习近平总书记多次就中医药工作作出重要指示,特别是5月12日在考察南阳的医圣祠后提出,“要发展中医药,注重用现代科学解读中医药学原理”,为加快促进中医药发展指明了方向。中原地区是中华中医药文化的主要发祥地,中医药大师荟萃于中原,中医药巨著诞生于中原。
“要把中原中医药发展放在‘两个确保’的时代大场景中来谋划推进,强化中医药文化自信、理论创新和实践创新,通过构建中原中医药学,全面促进中医药创新驱动和高质量发展,加速推动中医药强省建设。”郑州大学党委常委、纪委书记许东升在开幕主持词中表示。
作为中原学重要的领域和分支,郑州大学党委常委、副校长屈凌波指出,中原中医药需要用前瞻三十年的眼光谋划和构想中原中医药高质量发展的目标和路径,共同思考中原中医药的未来,他希望,郑州大学和河南中医药大学要发挥各自专业特色和学科优势,为中原中医药发展做出贡献。
如何构建中原中医药学?河南省社会科学界联合会党组书记、主席李庚香表示,中原中医药学是中原学的重要组成部分,构建中原中医药学需要把握四个维度,从哲学角度来加强研究守正创新,深刻认识中医药的积淀;从历史的角度来加强研究,深刻认识中医药的历史地位;从中华文化这个角度来研究,深刻认识中医药的文化底蕴,坚持中西医互学互鉴;从技术角度对中医药学进行深度研究。他指出,作为有影响力的中医大省,河南要坚定文化自信,加快构建中原中医药学,助力河南由中医药大省向强省转变。
“面对十四五发展目标,中原中医药人必须在传承中求发展、于创新中求突破。”河南中医药大学校长许二平说。他从河南中医药高等教育发展促进中原中医药提升开题,从做好顶层设计、打造仲景品牌、提高人才质量、激发创新活力、加大事业投入、提升服务能力等方面进行了全面阐释。
推动中原中医药传承精华、守正创新 专家学者齐聚谋发展擦出新“火花”
现场,与会专家围绕河南省中医药发展现状、中原中医药传承与创新路径、中药材品质与新药研发、中医药产业发展和新业态的打造、医圣仲景学术思想的开掘和中医药文化的弘扬等主题进行了探讨和交流。
“中原中医药的高质量发展,要紧密结合河南中医药事业发展实际,遵循中医药发展规律,系统谋划,多措并举。”河南省卫健委中医处处长姬淅伟说。河南中医药大学教授许敬生从文化角度,提出要从建立和发展“中原医学”、打好“仲景牌”两个方面让中原中医药文化大放光彩。河南理工大学副校长朱建光提出,从打造豫药品牌体系、实施科技创新战略、注重新品开发,完善技术标准体系和加大宣传推广力度方面推进中原中医药发展。经济日报社驻河南记者站站长夏先清表示,作为新闻从业者要发挥自身优势,推动中原中医药发展。
如何做好中原中医药传承创新?河南中医药大学三附院、针灸推拿学院党委书记周运峰从中原推拿学术流派的形成谈及中医药文献资料整理研究的进展和成果。河南南阳张仲景医院副院长张炜从医圣张仲景生平事迹、学术成就、经方应用等分析其对中医学发展的重要影响。郑州大学五附院院长郑鹏远从康养结合的理论研究和实践探索入手,分析了中医药在应对人口老龄化、构建康养新模式中的机遇与挑战。郑州大学生命科学学院副院长王振龙根据中药基因组和转录组测序分析研究,指出发展中医药产业的必要性和可行性。郑州大学药学院副院长毕跃峰提出通过多学科交叉建设中医药创新发展研究平台与创新团队。郑州大学出版社副社长骆玉安从文化传播的角度指出要脚踏实地干实事,推动中原中药学的传播。郑州大学历史学院教授王星光提出要将中原文化、中原医药学纳入《中国大百科全书·黄河文化卷》。
“将会从推动中原学论坛开办、理论研究、图书编辑出版、新媒体传播等方面持续推动中原学发展。”河南省社会科学界联合会学会处处长宋淑芳表示。郑州大学文学院副院长刘志伟从源远流长、居功至伟的中原文化的“博物”传统出发,阐述了文学、文化和中医的关系。郑州大学药食健康研究院教授秦广雍介绍了利用四大怀药开展药食健康研究的体会。河南省中药材协会会长贾少谦表示道地中药材与中医疗效密切关联,将不遗余力推动中药材发展。郑大一附院中医科主任冯介绍了综合性医院中医工作开展的成就和心得。河南桐君仁医中医馆有限公司董事长桂伟结合从业经验提出了推进基层社区中医馆建设、助力河南中医药振兴的建议。
据悉,中原中医药发展论坛是中原学系列论坛的重要组成部分。论坛研讨成果必将有力加强中原中医药协同协作、互学互鉴,大力推动中原中医药传承精华、守正创新,对助力推进河南中医药强省建设、健康河南建设,奋力谱写中原更加出彩绚丽篇章等具有重要意义。
(信息来源:大河网)
 
 
 
 


竞争监测
投资动向
 
济南市历城区举行生物医药产业推介暨项目集中签约活动,10个项目签约
12月22日上午,济南市历城区举行生物医药产业推介暨项目集中签约活动。宜明生物细胞产业基地、山大治疗性mRNA肿瘤疫苗、山东心仪生物制剂诊疗等10个医药产业项目现场签约。
据了解,本次历城区签约的10个项目,除了传统的制剂制药项目,还涵盖了纳米抗体、细胞治疗、康养基地等丰富的业态。
其中,山东海瑞达康养发展股份有限公司投资15亿元,在历城建设海瑞达康复疗养项目,承接京鲁两地高层次人才康复疗养巨大市场需求。
宜明生物细胞产业项目总投资额约6亿元,将基于基因和细胞治疗技术的开发和应用,为基因治疗药物提供从研发到临床应用的全程服务。
山东肽莱生物医药有限公司投资1亿元,建设肽莱公共药厂及研究型病房产业项目。“项目将建设研究型医院以及公共制药企业。”山东肽莱生物医药有限公司董事长厉保秋介绍。随着济南市生物医药产业发展,大量创新药临床试验需求增加,该项目将致力于一期临床以及零期临床试验,加速创新药研发投产。
此次签约中,宜明生物细胞产业项目、肽莱公共药厂及研究型病房产业项目均已达成入驻齐鲁生物医药科技园的意向。
齐鲁生物医药科技园总建筑面积约43万平方米,由国有平台历城控股开发建设,将为企业量身定制GMP生产车间,建设共享实验室、共享CDMO车间、共享临床中心,打造以医药研发、医疗器械、生物制品、诊断试剂、细胞药物、医疗商业为支撑,集企业总部、研发、实验、中试、生产、科技服务于一体的综合性医药科技园区。
“肽莱公共药厂及研究型病房产业项目最快明年年底就能完工投入使用。之所以选择齐鲁生物医药科技园,是因为其所在的彩石片区高校、科研机构特别是生物医药企业集中,同时区位优势明显,有助于产城融合和吸引人才。”厉保秋介绍。
(信息来源:济南日报)
 
苏州工业园区生物医药产业园六期开工
12月22日,苏州生物医药产业园六期在苏州阳澄湖半岛旅游度假区正式开工。
苏州生物医药产业园六期占地面积12.47公顷,建筑面积约34万平方米,定位于围绕心脑血管及其他植介入、IVD诊断、医疗机器人、第三方平台等重点领域,建设高端新型医疗器械产业园区,总投资约15.65亿元,预计将于2023年竣工完成。项目建成后将拥有16栋多层产业用房、3栋高层产业用房、1栋高层研发楼、1栋高层综合配套楼,以满足生物医药企业的研发生产场地需求。
当前园区正在以加快建设“双一流、新中心”为目标,以建设国家生物医药技术创新中心为契机,全力打造世界级的生物医药产业地标核心区。未来,园区将紧抓科技创新第一动力和项目建设一号任务,持续加大科技招商和项目建设推进力度,在加快建设国家生物医药技术创新中心的同时,瞄准高端医疗器械补链、强链,力争到2025年在企业总数、产值规模、上市企业数、二三类医疗器械注册证书数、进入特别审批“绿色通道”产品数等5个方面实现翻番增长。期待苏州生物医药产业园六期早日建成投用,助力园区加快打造成为具有国际影响力的高端医疗器械集聚区。
(信息来源:苏州工业园区管理委员会)
 
天士力3.85亿美元引进FRα ADC新药
12月24日,天士力医药集团股份有限公司宣布控股子公司天士力生物医药股份有限公司获得美国Sutro Biopharma独家许可,在区域内(即中国大陆、香港及澳门特别行政区、台湾地区)独家开发、注册、商业化一种靶向叶酸受体α(FRα)的抗体偶联药物(以下简称“STRO-002”),STRO-002目前在欧美进行针对卵巢癌和子宫内膜癌的临床研究。
根据许可协议约定,天士力生物将向Sutro支付4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的开发及商业化里程碑付款,以及约定比例的销售额提成。
值得关注的是,365体育网址:除天士力外,华东医药也引进了一款FRα ADC IMGN853(Mirvetuximab Soravtansine)。12月1日,华东医药与合作伙伴ImmunoGen共同宣布IMGN853的美国关键性单臂临床试验(SORAYA试验)达到主要研究终点,预计2022年第一季度在美国递交IMGN853的生物制品许可申请(BLA)。在365体育网址:也已经启动了III期临床。
(信息来源:新浪医药)
 
市场风云
 
复星医药终止SGLT-2抑制剂I期临床及后续开发
12月28日,复星医药发布公告,称其子公司江苏万邦决定终止SGLT-2抑制剂万格列净的临床试验及后续开发。目前,复星医药针对该药累计全部研发投入约为人民币5523万元。
万格列净是万邦医药在2014年1月从Sirona Biochem引进的一款SGLT-2抑制剂,拟用于II型糖尿病的治疗。2018年6月,该药获CDE批准开展用于II型糖尿病适应症的临床试验。
截至现在,365体育网址:上市的SGLT-2抑制剂主要包括阿斯利康公司的安达唐?、德国勃林格殷格翰国际公司的欧唐静?等。根据IQVIA CHPA最新数据,2020年度SGLT-2抑制剂在365体育网址:的销售额约为人民币9.66亿元。
由于万格列净尚处于I期临床试验阶段,而365体育网址:外均已有多款SGLT-2抑制剂上市、市场竞争已相对激烈,经审慎考量,基于对该新药后续开发投入和市场价值等因素的综合评估,为合理配置研发资源、聚焦研发管线中的优势项目,江苏万邦决定终止该新药的临床试验及后续开发。
(信息来源:复星医药)
 


新药上市
国药上市
 
康希诺生物四价流脑结合疫苗在中国获批上市
12月29日,中国国家药监局(NMPA)最新公示,康希诺生物申报的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(CRM197载体)已获得批准。公开资料显示,这是由康希诺生物自主研发的四价流脑结合疫苗曼海欣,曾被中国国家药监局药品审评中心(CDE)纳入优先审评,拟用于预防A群、C群、Y群和W135群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。
(信息来源:药明康德)
 
全球上市
 
Novavax和SII获印度疫苗紧急使用授权
12月29日,Novavax与SII宣布,印度药品监管总局(DCGI)已针对基于Matrix-M?佐剂的重组纳米颗粒蛋白新冠肺炎疫苗向Novavax授予紧急使用授权(EUA)。该疫苗将由SII以Covovax?品牌在印度进行制造和上市销售。
由于储存疫苗的冷藏标准是2摄氏度至8摄氏度,因此可以利用现有疫苗供应链进行运输和储存,从而增加向偏远地区提供疫苗的可能性。
Novavax/SII疫苗最近在印度尼西亚和菲律宾获得了紧急使用授权(EUA),并被列入世界卫生组织(WHO)的紧急使用清单(EUL)。Novavax的疫苗还获得了欧盟委员会的有条件营销授权,并列入了WHO的紧急使用清单(EUL),Novavax将以NuvaxovidTM品牌销售该疫苗。Novavax还在全球多个国家/地区宣布了其疫苗的监管申请,同时,合作伙伴SK bioscience和Takeda分别在韩国和日本提交了监管申请。Novavax预计将在今年年底前向美国FDA提交其完整的信息包。
(信息来源:美通社)
 
辉瑞口服新冠药Paxlovid获FDA紧急使用授权
12月22日,辉瑞宣布美国FDA已批准其新型COVID-19口服抗病毒候选药物Paxlovid的紧急授权申请(EUA),用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人COVID-19感染。
Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦(Ritonavir)的复方制剂,由300mg(两片150mg片剂)的nirmatrelvir和一片100mg的利托那韦片进行组合给药供新冠患者口服,每日给药2次,持续5天。利托那韦有助于减缓nirmatrelvir的代谢或分解,使其在体内有效浓度维持较长时间,持久对抗病毒。
(信息来源:新浪医药)
 
诺华Cosentyx获批治疗青少年ERA和银屑病关节炎
日前,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准诺华Cosentyx用于治疗四岁及以上的活动性附着点炎相关关节炎(ERA)患者,以及两岁及以上的治疗活动性银屑病关节炎(PsA)患者。
此次获得美国FDA批准标志着生物制剂Cosentyx首次被批准用于ERA。Cosentyx也是美国唯一批准用于儿科患者ERA和PsA的生物制剂。总的来说,Cosentyx在风湿病学和皮肤病学方面已获得FDA的五项批准。
Cosentyx是一种白介素-17A(IL-17A)抑制剂,IL-17A由来自先天免疫系统(可由机械压力触发)和适应性免疫系统的各种细胞产生。Cosentyx此前已被批准用于治疗斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和强直性脊柱炎。
(信息来源:新浪医药)
 


科技研发
 
Nature:推出一种新的药物发现工具 可以筛选超过110亿个化合物
在我们的细胞表面上存在着叫称为受体的对接站。从咖啡因和多巴胺到海洛因、四氢大麻酚(THC)和麦角酰二乙胺(LSD)等多种化合物都与这些受体结合。事实上,G蛋白偶联受体是目前市场上超过30%的药物的预期作用靶标。但这些药物往往也会靶向非预期的靶标——想想看,对神经系统进行地毯式轰炸,导致了药物广告结尾处经常听到的一长串副作用。
虚拟文库的建立是该领域的一个巨大飞跃。测试数十万个可能的分子听起来似乎很多,其中的一些分子可能具有值得研究的特性。但是,有数十亿个可能的化学组合,理论上可能导致创造出近乎无限的分子或潜在药物。结果,科学家们最终创造了巨大的理论化合物文库:数十亿个大部分“未被发现”和未被探索的分子,它们可能与特定的细胞靶点结合,也可能不结合;它们可能有也可能根本没有治疗价值。
因此,在一项新的研究中,Roth与来自美国南加州大学和东北大学的研究人员合作,验证了V-SYNTHES,这是一种新型的计算方法,由南加州大学的Vsevolod Katritch博士开发,允许科学家们首先确定称为synthon——分子内的假设单元——的构成单元(building block)的最佳组合。作为种子,synthon可以生长为具有最佳预测能力的与受体靶标结合的分子层次结构。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds”。
正如在这篇论文中所描述的那样,这些作者针对大麻的活性成分THC靶向结合的大麻素受体CB2测试了110亿个理论上的化合物。
Katritch实验室开发出这种方法并进行了计算研究。在东北大学的Alexandros Makryannis博士实验室和Roth实验室的帮助下,他们发现了一种新的化合物,它是一种高选择性和强效的CB2拮抗剂——一种抑制或阻止受体活性的化合物。然后,Makryannis实验室和Roth实验室验证了这种筛选和发现。他们进一步针对另一种靶标——激酶ROCK1——验证了这一过程。
(信息来源:生物谷)
 
连续光化学技术成功应用于HIF-2α抑制剂商业化生产
近日,默沙东(MSD)与合全药业流动化学团队在美国化学会(ACS)刊物Organic Process Research & Development(OPR&D)发表题为“Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2:A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination”的论文。OPR&D是工艺化学领域的权威刊物之一,合全药业流动化学团队已与多家国际知名药企在该期刊联合发表论文。
本篇论文中所介绍的Belzutifan(MK-6482)是一款口服小分子First-in-class HIF-2α抑制剂,于今年8月获得FDA批准上市,用于无需立即手术的von Hippel-Lindau(VHL)相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤(pNET)。
MK-6482原间歇溴代工艺反应存在放大安全、批次失败风险
MK-6482合成路线中最初的溴代工艺以二氯甲烷为溶剂,分别采用二溴海因(DBDMH)和偶氮二异丁腈(AIBN)作为溴代试剂和引发剂,通过加热引发自由基反应。该工艺反应温度需40℃(溶剂二氯甲烷沸点),一旦引发会急剧放热,导致反应不可控,对于放大生产有明显的安全风险。
同时,在原间歇工艺条件下,产品2在反应液中不稳定,会继续生成二溴杂质3,且分离出的中间体固体2长期稳定性较差。而该工艺运用至商业化生产会影响原料药质量,并存在批次失败的风险。出于药品生命周期考量,需重新设计一条安全、绿色且稳定的工艺路线。
连续光化学技术赋能绿色溴代工艺,实现高转化率前提下最大限度地控制杂质产生
光化学技术发展已有几十年,但由于光源和光反应器相关问题(比如,光源种类的选择、光反应器设计等)以及GMP环境下认证和标准化挑战,该技术在制药行业鲜有大规模生产的应用。
本文中,研究团队考虑到DBDMH具有光敏性特征,便在间歇条件尝试使用紫外光和蓝光在室温条件下激发DBDMH和底物1的自由基反应,顺利得到目标溴代产物2。结合原位LED-NMR技术,他们进一步验证了上述溴代反应为光诱导反应,存在一定诱导期,且停止光照后,溴代反应随即终止。这一结果为光化学工艺的开发提供了理论依据。
MK-6482光溴代反应生产放大需足够的光通量和精确控制光照时间,从而能确保二溴杂质被控制至在可接受水平内。基于平推流连续反应器(PFR),可以实现缩小光程并精确控制光照时间,能在较短停留时间内实现底物1的完全转化同时有效控制二溴杂质。此外,采用乙腈作为溶剂,能成功实现溴代反应与后续步骤的连投。基于上述实验结果,研究团队最终决定推进采用连续光溴代工艺进行MK-6482的商业化生产。
建立符合GMP要求的连续光反应产线,产能突破100kg/天
工艺方案确定后,研究团队着手对原工艺路线进行优化,使工艺的稳定性与效率得到显著提升。基于研究团队开发的第一代PFR光反应器,实现了17kg/天产能的实验室放大;并通过反应器的升级进一步将产能提高至38kg/天。
最终团队通过串联光反应器单元,成功搭建符合GMP要求的连续光反应产线,实现>100kg/天产能的车间生产,并完成了光溴代连续工艺的商业化验证。截至论文投稿时,已经稳定地完成了超过1吨目标产物的生产。
此项技术突破的意义
相比传统的自由基热引发溴代工艺,光化学工艺避免了偶氮自由基引发剂的使用,以及加热引发条件,在实现高转化率前提下最大限度地控制杂质产生;通过新型连续光反应器的应用则突破了光反应的产能瓶颈,实现了溴代反应的安全、绿色商业化生产。
值得一提的是,这是制药行业将连续光化学技术应用于小分子新药商业化生产的少数成功案例之一。而此项研究中采用的诸如LED-NMR实时检测技术,以及从实验室直至商业化规模的生产设备的设计、搭建、调试等都为连续光化学在制药行业中的应用奠定了坚实基础。
(信息来源:药明康德)
 
365体育网址:首款:君实生物CD39抗体获批临床
12月28日,CDE官网显示,君实生物CD39单抗JS019获批临床。这款新药项目由君实与北京恩瑞尼共同投资的苏州科博瑞君申报。
JS019注射液是一款重组全人源抗CD39单克隆抗体。CD39为负责在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷(ATP)转化为免疫抑制腺苷(ADO)的初始步骤的酶,在肿瘤微环境免疫抑制反应中扮演着重要角色。研究表明,CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺癌和睾丸癌等。
与直接靶向CD39酶活性的产品不同,JS019在工艺设计中增强了其抗体依赖的细胞毒作用(ADCC),可以直接靶向CD39高表达的肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),从而用于治疗晚期恶性肿瘤。JS019以该种高度选择性的方式靶向肿瘤微环境中高表达的CD39,可在实现高药效的同时,降低潜在的系统性副作用。
2020年9月,君实生物与北京恩瑞尼订立合作协议,共同成立苏州科博瑞君负责CD39药物的研发、临床应用及商业化,双方各拥有苏州科博瑞君50%的权益,CD39项目直接或间接产生的利益将按双方于苏州科博瑞君的股权比例分派。
除君实外,365体育网址:科望生物也在开发CD39单抗,ES002已经在今年9月份获FDA批准临床,365体育网址:尚未申报。科望还有一款CD39/TGFβ双抗ES014。加科思同样有一款临床前项目JAB-BX200。据
(信息来源:Insight 数据库)
 
锐格医药新一代CDK2/4/6小分子抑制剂在美国获批临床
近日,锐格医药宣布,其新一代肿瘤靶向抑制剂RGT-419B的临床研究,已获得美国FDA批准开展。据新闻稿介绍,RGT-419B是新一代CDK2/4/6小分子抑制剂,具有优化的激酶活性谱,有望改善目前已获批准的CDK4/6抑制剂的安全性,并克服对这些抑制剂的耐药性。
(信息来源:新浪医药)
 
针对脑转移患者,先声药业自研1类抗癌新药获批临床
12月28日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,先声药业自研乳腺癌创新药SCR-6852胶囊(SIM0270)已获得临床试验默示许可,拟用于雌激素受体阳性(ER+),人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。公开资料显示,SIM0270为新一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),有望穿透血脑屏障,为乳腺癌脑转移患者提供新的疗法。
(信息来源:药明康德)
 
制药ZG19018片获得药物临床试验批准通知书
12月28日,泽制药发布公告称,公司近日收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》,ZG19018片治疗KRASG12C突变的晚期恶性实体瘤的临床试验获得批准。
(信息来源:新浪医药)
 
2021365体育网址:药物研发失败案例一览
在新药临床开发的过程中,用“战战兢兢,如履薄冰”形容可谓一点也不为过。正值辞旧迎新之际,回顾2021年365体育网址:药物研发的失败案例,总结失败背后的本质客观原因,或许是通往成功、减少失误的关键。
药物研发风险与收益并存
药物创新研发向来具有“三高一长”的特点,即高投入、高回报、高风险和长周期。根据Pharmapremia基于近一万项临床试验的统计数据,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的成功率分别是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期临床失败率最高,成功率仅33.2%;即便通过了Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验的成功率也仅为60.1%。
肿瘤药的研发成功率远低于非肿瘤药物的临床成功率。根据Biomedtracker数据库2016年的统计,肿瘤药从Ⅰ期到上市的研发成功率仅为5.1%,不足非肿瘤药的一半。在Ⅲ期临床中,肿瘤药的研发成功率仅40.1%,而非肿瘤药的研发成功率超过60%。
使用生物标志物可大幅提升临床试验的成功率。生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标,可用于疾病诊断、判断疾病分期或评价新药在目标人群中的安全性和有效性。根据Biomedtracker数据,使用生物标记物可将临床试验成功率由8.4%提升至25.9%。即使在临床研发风险最高的Ⅱ期临床,使用生物标记物可将研发成功率显著提升18%。
2021年365体育网址:医药研发失败典型案例
2021年是我国创新药的丰收之年。共计24款创新药物获NMPA批准上市,创近3年新高。NMPA官网数据显示,2020年获批新药共14款,而2019年获批上市的新药数量为16款。
在新药获批数量快速提升的背后,我们同时要清楚地认识到,创新药的研发绝非坦途,风险与收益并存。据不完全统计,在2021年,百奥泰、人福医药、泽制药等企业终止了一批旗下创新药的研发。
(1)2月8日,百奥泰宣布旗下ADC药物BAT8001(注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物)III期临床主要疗效指标与对照组比较未达到预设的优效目标,决定终止该项目的临床试验,该项目累计研发投入2.26亿元。
3月,百奥泰宣布终止BAT8003(注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物)和BAT1306(重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液)的临床开发。这两个项目累计投入超过1.1亿元。
点评:2021年,百奥泰频频壮士断腕,先是HER2 ADC产品BAT8001,继而TROP2 ADC产品BAT8003和PD-1单抗BAT1306。对于两款ADC产品,据公告披露,BAT8001治疗晚期乳腺癌的无进展生存期(PFS)较拉帕替尼/卡培他滨组未达到预设的优效目标。而BAT8003亦采用了与BAT8001类似的batansine技术,临床开发风险较高。
而BAT1306的主动暂停或许是明智之举,中国是PD-1竞争最激烈的地区,全球有超过80款PD-1单抗由中国企业研发或合作研发,激烈的竞争加剧了企业对CRO公司的竞争,使研发成本进一步提升。而上市后天然的后发劣势令药物销售额不容乐观,派安普利单抗2年4万的售价则是企业无奈的妥协。
(2)8月17日,泽制药发布公告,甲苯磺酸多纳非尼片治疗二线以上晚期结直肠癌Ⅲ期结果显示,中位总生存期(mOS)相比对照组未达到预设的优效目标。公司决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。
点评:多纳非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物,一线治疗晚期肝细胞癌适应症已于2021年6月获批上市。尽管多纳非尼单药治疗二线以上晚期结直肠癌试验失败,但公司并未被失败打倒,就多纳非尼针对其他适应症的单药及联合疗法正展开积极研究,如多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期试验已取得成功。
(3)11月12日,人福医药发布公告,终止1类新药RF-A089胶囊(ALK抑制剂)的研发。RF-A089胶囊目前处于Ⅰ期临床,适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
点评:ALK抑制剂竞争趋于剧烈,目前365体育网址:已有5款同靶点药物上市销售,2020年底贝达药业的恩沙替尼上市,并于2021年顺利纳入国家医保目录。实际上,在非小细胞肺癌患者中,ALK重排发生的比例仅为5%,但基于365体育网址:庞大的肺癌群体,患者人数依然可观。但人福药业表示在临床研究中患者招募趋于困难,侧面反映出临床资源的趋紧和竞争的加剧。
(4)8月,信立泰发布公告,拟终止与美国VIRACTA签订的关于“Nanatinostat”的《独家许可使用协议》。2018年,信立泰与VIRACTA签订协议,获得Nanatinostat在中国大陆的独家许可使用权。Nanatinostat是一款抗肿瘤药物,与口服抗病毒药物联用,可用于治疗与EB病毒相关的癌症,如EB病毒阳性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。
点评:信立泰专注于心脑血管领域的创新研发,化学药研发项目、科研团队均布局于心脑血管、糖尿病、骨科等慢病用药。Nanatinostat作为一款肿瘤药物,与信立泰专注的疾病领域存在一定差异。目前,在制药企业整体竞争加剧的大背景下,高度聚焦或许是企业实现弯道超车的关键,而多元发展的结果往往却是多元恶化,因此,信立泰虽然是剥离产品管线,但从长远来看,却是聚焦的思路之一。
(5)11月5日,Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中的III期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比,该研究未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。
点评:2019年6月再鼎医药与Deciphera达成协议,获得在大中华区开发和商业化瑞派替尼的独家授权。2021年3月,国家药监局批准了瑞派替尼的上市申请,用于包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。尽管瑞派替尼四线治疗GIST取得了成功,但前线治疗的临床失败无疑对产品后续的开发产生影响。此外,尽管瑞派替尼二线治疗GIST在Ⅰ期临床中展现出良好的疗效,但最终临床的失败说明早期的临床证据不一定完全能够转化成临床获益。
(6)7月27日,Incyte宣布,FDA拒绝批准公司Retifanlimab用于疾病进展或对铂类化疗不耐受的局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌(SCAC)成人患者的BLA申请。原因一方面在于客观缓解率不及预期,另一方面在于试验纳入的患者人数较少。
点评:2019年,再鼎医药以1750万美元的首付款和最高6000万美元的里程碑费用获得Incyte的PD-1单抗Retifanlimab在大中华区的独家权利。实际上,再鼎医药针对Retifanlimab正在开发非小细胞肺癌和子宫内膜癌的适应症,并未参与肛管鳞状细胞癌的研究。但临床试验的失败依旧引发了投资者的恐慌,7月27日再鼎医药股价跌幅一度超过12%。
总结
创新药研发终止的原因各异,笔者认为,主要包括壮士断腕(主动)和迫不得已(被动)。
壮士断腕是指企业在创新药的研发中,因市场竞争格局的改变或对未来市场竞争加剧的担忧,进而选择主动暂停研发。在中国创新药研发火热的大背景下,企业创新项目如雨后春笋般涌现,但在绚烂的研发背后,却往往隐藏着冰冷残酷的商业化现实。因此,壮士断腕或许实为明智之举,“早失败”某些时刻意味着“早获益”,将资金和精力聚焦于更有希望的战略品种上。如百奥泰主动暂停PD-1抑制剂BAT1306,人福医药终止1类新药RF-A089项目,颇有大将风范。
迫不得已是指药物因疗效或安全性不及预期,而遭到药监部门的拒绝。药物研发如履薄冰,而研发失败更是如家常便饭。部分药物即使顺利通过了最扣人心弦的Ⅱ期临床,但最终倒在Ⅲ期临床,遗憾之余不免令人唏嘘:毕竟企业投入了大量的资金和心血,可结果却不尽人意。
(信息来源:新浪医药)
 
博雅生物静注人免疫球蛋白(10%)获得药物临床试验批准通知书
12月29日,博雅生物发布公告称,公司收到国家药品监督管理局于2021年12月28日签发的《药物临床试验批准通知书》(通知书编号:2021LP02122),公司申报的静注人免疫球蛋白(10%)(受理号:CXSL2101366)临床试验申请已获批准。
本次获得的《药物临床试验批准通知书》的产品为静注人免疫球蛋白(10%),公司已有5%浓度的多种规格静注人免疫球蛋白上市。
静注人免疫球蛋白(10%)适用治疗原发性免疫球蛋白G缺乏症,如X联锁低免疫球蛋白G血症,常见变异性免疫缺陷病,免疫球蛋白G亚类缺陷病等;治疗继发性免疫球蛋白G缺陷病,如重症感染,新生儿败血症,婴幼儿毛细支气管炎等;治疗自身免疫性疾病,如原发性血小板减少性紫癜、川崎病等。
目前,静注人免疫球蛋白(10%)尚无365体育网址:产品上市。
截至目前,公司静注人免疫球蛋白(10%)累计研发投入1,951.47万元。
(信息来源:新浪医药)
 
 
 


运作管理
 
阿里、京东全国开药店了,巨头的路也不好走
今年,京东、阿里陆续在全国25个省市共开了27家药房子公司。
27家药房子公司
在企查查更新的信息中发现,阿里健康大药房医药连锁有限公司(以下简称“阿里健康大药房”)本周新增了一起对外投资,新增投资企业为阿里健康大药房合肥有限公司,投资比例100%。
该子公司注册资本为200万元,经营范围包括药品零售、第三类医疗器械经营、医疗器械互联网信息服务等。
这是阿里健康在今年设立的第9家药房子公司,截至12月25日,阿里健康大药房已在全国10个省市设立了共11家药房子公司(文末附名单)。
除了开新公司,阿里还增加了部分子公司的注册资本,例如,阿里健康大药房(福建)有限公司的注册资本在上周由1000万人民币增加至5000万人民币,增加幅度达到400%。
另一边,京东在全国开公司的势头更加猛烈——今年已新设了18家药房子公司。
目前,京东大药房旗下已有43家药房子公司(文末附名单),遍布广东、山东、上海等25个省市。其中,15家注册资本超过1000万元,5家注册资本在200万元到500万元之间,其余20家的注册资本为100万元。
靠处方和处方药打开市场
阿里健康在2021财年的中期财报显示,截至今年9月30日止的六个月(“报告期”)内,阿里健康收入约93.58亿元,同比增长30.7%,其中,以“阿里健康”品牌运营的自营药房之药品收入占比达到64%,处方药业务收入同比增长127.3%。
企查查资料显示,阿里健康大药房目前约有33家门店,其中广州21家,杭州12家。自营药房的高速发展使得阿里健康收入保持增长,但其利润却由盈转亏。
报告期内,阿里健康亏损额约为2.32亿元,去年同期盈利额约为2.79亿元。经调整后,亏损净额约为2.83亿元,去年同期经调整后的利润净额约为4.36亿元。
阿里健康表示,亏损与多方面因素相关,包括提升在线B2C药品销售市占率、加速处方药业务布局并、增强药品供应链能力等。
在处方药领域的投入并非没有收获,截至报告期末,阿里健康的慢病用户人数达到500万,同比增长170%,人均用药时长和用户复购率持续提升。同时,其线上自营店的年度活跃消费者(于过往十二个月内在本集团线上自营店实际购买过一次或者以上商品的消费者)也达到了9000万。
京东健康选择了通过处方打入医疗机构,把各类AI应用带入诊前问讯、处方续签和用药管理等环节。
报告期内,京东基于新型云架构和多租户模式的AI云审方中心,在北京市海淀区10家社区医疗机构上线运行。利用AI技术统一提供处方前置审核、处方点评、合理用药、中药饮片审方等功能,将处方统一管理、审核、流转。
这在一定程度上有利于解决区域基层药师审核能力及标准不一致、药学服务效率低等问题。
巨头的路也不好走
今年9月,国务院办公厅印发了《“十四五”全民医疗保障规划》,规划中明确指出要“支持远程医疗服务、互联网诊疗服务、上门护理服务等医疗生服务新模式新业态有序发展,促进人工智能等新技术的合理运用”。
作为365体育网址:头部互联网“大厂”,京东和阿里早早将目光放到了“互联网+健康”的领域,二者几乎都是从医药电商起步,而后逐渐拓展到药房、消费医疗、互联网医疗等板块。
但想分这块蛋糕的不止他们。
今年6月,百度健康推出“全家健康节”首次参战618,拿出10亿津贴掀起医药电商补贴大战,杀入阿里健康、京东健康腹地;拼多多也从2018年正式布局医药产品,一年内,其医药电商类目下的商家就达到了30万家,大药房旗舰店超过1000家,上架商品超过1500万件……
除此之外,1药网、一块医药、叮当快药、药帮手等平台也在积极融资、扩张,数据显示,去年初至今年6月,仅医药电商领域就发生了16起投融资事件,涉及的资金总额超38亿元。
尽管“互联网+健康”行业近些年一直热热闹闹,但其背后的问题依然突出,尤其是商业模式的闭环路径上,目前仍没有企业把“医-药-险”的闭环做到完成成熟、可复制。
“互联网+健康”领域对京东、阿里、百度这样的巨头而言同样是“道阻且长”。
(信息来源:药店经理人)
 
 
 


市场分析
 
亚太地区成为新药竞争主战场,新兴生物医药企业突围机会显现
从2020年到2025年,亚太地区医药市场规模的预期年均复合增长率为3.7%,其中,中国为4.8%、印度为8.8%、新加坡为4.7%。考虑到亚洲市场可观的患者基数,医药市场规模的增长预示着亚太地区医药行业面临巨大机遇。据IQVIA预测,预计到2026年,亚太地区医疗健康支出将以年复合增长率7%的速度增长,达到2.4万亿美元,这无疑为新兴生物医药企业(EBP)发展提供了良好的机会。
亚太市场优势明显
亚太地区成为生物医药领域的主战场主要受以下几点因素影响。
人口老龄化趋势导致潜在疾病负担?亚太地区老年人的比例正在稳步上升。根据世界卫生组织(WHO)的数据,2009年,亚太地区60岁及以上人口占世界总人口数的11%,而到2050年,这一比例将达到22%。届时,全球2/3的60岁及以上人口将居住在亚太地区。随着人口老龄化程度提高,慢性病发病率和残疾率将会增加,这将对医疗服务、医药产品、医疗器械等相关领域产生较大影响。以癌症为例,亚太地区的癌症死亡率和发病率正在迅速上升,给医疗健康领域带来巨大负担的同时,也预示着即将形成巨大市场(详见图)。
理想的临床试验目标地?亚洲市场相比于欧美地区高度成熟市场,拥有更大体量的潜在参加临床试验的患者群体、更高的临床试验效率和更低的运营成本。迄今为止,亚洲市场曾接受过药物试验的患者较少,相比于部分地区庞大的患者基数,临床试验密度明显低于美国市场,潜在的受试群体提供了巨大的临床试验增长机会。从效率角度看,亚太地区临床试验受试志愿者招募率高、招募周期短,有利于临床试验推进。以肿瘤药物临床试验为例,亚太地区受试志愿者招募率中位数和14个月的招募周期中位数相比北美市场和全球市场中位数,都有一定的优势。与欧美地区相比,低运营成本是亚洲成为极具吸引力的临床试验目的地的另一主要因素。在亚洲地区,看病、就医和手术费用往往较低。同时,更快的试验启动和更短的受试志愿者招募期降低了需要开设新试验点或延长研究周期的风险和成本。
激增的资本活跃度?生物科技领域已经成为全球资本市场最受关注、最具潜力的行业之一。尤其在2020年,由于受到新冠肺炎疫情的影响,这种趋势更加明显。生物科技公司正在吸引大量资金流入,亚太地区生物科技行业投融资活动进入活跃期。在一级市场投资阶段,亚太地区生物科技公司自2016年起,在投资规模和数量上都持续扩大。截至2020年,在全球生物科技领域融资金额排名前十的风投交易中,来自中国的公司占三席。
EBP的潜在商业瓶颈
对于新兴生物医药企业来说,在良好的市场前景背后,想要在竞争激烈的亚太地区脱颖而出,也有一些独特的商业环境特征和潜在的商业瓶颈值得注意。
首先是亚太地区不同国家间的政策环境差异较大。以药品临床试验为例,亚洲各个国家和地区都拥有各自复杂而差异化的规章制度和时间线,这极大考验药企选择目标市场、了解并解读当地政策、针对不同市场调整产品研发和商业化方案的能力。
其次是EBP公司相对较长的产品研发上市时间。根据IQVIA数据显示,EBP公司自主研发上市的产品,从首次专利申请到最终上市的平均时长是16.6年。这一速度和由EBP公司前期研发并转由成熟药企负责后期研发、上市的产品相比,慢了约30%。
最后是部分EBP上市后商业化能力不强。成熟药企相比EBP,在产品的获批上市、学术推广、宣传分销等各个商业化能力维度上都有极大优势。虽然一些EBP公司已经逐渐形成独立产品商业化的能力,但目前大部分EBP与大型成熟药企在经验、资源和市场信任度上依然存在不可忽视的差距。
三种模式可供选择
EBP对商业模式的选择将成为其制胜的关键因素。EBP公司共有三种商业模式,不同模式在产品研发和商业化过程中有着不同的参与度。
第一种模式是既负责产品的前期研发又负责产品的后期商业化。这些公司采取差异化产品的市场策略,在相应靶点得到临床研究验证之后快速跟进。他们同时也负责产品的商业化过程,一般拥有核心资产来吸引资本流入。以天境生物为代表,该公司聚焦肿瘤免疫和自身免疫疾病领域创新生物药的早期发现、药物开发和商业化,以填补尚未被满足的重大医疗需求。
第二种模式是只负责产品的商业化过程。这些公司通过资本支持获得药物授权,引入创新管线产品,随后通过研发合作继续推进并对产品线进行商业化。以再鼎医药为代表,2016年,再鼎医药从美国一家专注肿瘤新药和癌症治疗辅助用药研发的生物制药公司Tesaro(2019年初GSK对其完成收购)引进治疗卵巢癌的口服PARP抑制剂Nirparib(尼拉帕利),并获得其在中国市场的独家研发和销售权。
第三种模式是只负责产品的研发。这些公司专注于临床前研究,然后授权大型药企负责后续的临床研究到商业化的过程。例如Loxo Oncology,这是一家专注于研发基因异常癌症靶向药物的生物制药公司,于2017年与拜耳公司合作开发并商业化一种口服Trk抑制剂Larotrectinib(拉罗替尼),该产品现已获得美国食品药品管理局(FDA)批准。
事实上,EBP应当根据自身特点灵活选择适合自己的商业模式。选择不同的商业模式时需要着重考虑以下三个因素:首先是赛道的选择。企业研究领域和管线适应症开发的选择应符合当地的市场特点。其次是要加强外部合作。新兴生物制药公司应充分利用自身优势与大型药企合作,保证资金流稳定、节约研发周期。最后要合理评估自身的商业化能力,公司发展战略应该考虑到这种商业模式是否能给公司带来长期可持续的增长和盈利。
亚太地区在治疗某些疾病产品的市场需求量上会显著区别于其他市场,所以EBP公司在选择开发研究领域时,应首先调查研究不同市场在产品上的需求,针对目标市场,选择有潜力的产品。比如不同疾病领域的研发难度、创新要求、临床需求的急迫度不尽相同,由此带来的商业潜力和回报也不一样。例如肿瘤药物市场规模与肿瘤疾病特征和患者人数直接相关,对比近年来中美两国的肿瘤发病率的前十位,其癌种有明显差异。所以不能忽视亚太地区在产品需求上的特点,EBP公司应根据自身产品特点、地区经验、目标客户群体来选择最适合进入的赛道。
在考虑外部合作时,EBP需要分阶段、分地区寻找合适的商业伙伴。大型药企通过与EBP的合作可以增强自身的创新能力、扩大业务范围、进入新的业务领域,同时EBP在与大型药企合作的过程中可以加速新药后期商业化进程。部分亚太地区的医药市场尚不规范,市场情况复杂,EBP对当地市场情况往往了解很有限,所以在当地找到一个好的合作伙伴就显得十分必要。此外,在日本和中国等市场,对于当地销售渠道的熟悉程度和在医院销售渠道的成熟度对产品渗透率有很大的影响,在选择合作伙伴时需要格外注意这一点。亚太地区的一大特点就是不同国家和地区的市场需求和政策倾向往往有很大差异,所以商业战略以及合作策略的制定还需因地制宜。
总体来看,判断一家创新药企在亚太地区是否具有强劲的商业竞争力是有迹可循的。一条管线产品是否能成功license-out(授权合作)其实在项目推出的时候就已经可以判定,靶点、适应症的选择至关重要。对于EBP来说,寻找到合适的商业合作伙伴尤为关键,合作伙伴实力越强越好,这关系到创新药核心价值的兑现。与此同时,EBP应制定切实可行的产品组合管理策略,综合考虑产品的选择和资源匹配问题,以实现持续发展。
(信息来源:中国医药报)
 
PD-1365体育网址:外研发进展
近年来PD-1的研究掀起了肿瘤治疗领域的巨大变革,目前365体育网址:外已有多个PD-1产品上市,涉及多个肿瘤适应症,为肿瘤患者带来巨大的福音。
PD-1即程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子,表达在T细胞表面,健康情况下可以识别并清除肿瘤细胞。然而,肿瘤细胞表面的PD-L1可以与T细胞表面的PD-1结合,使T细胞减少或失去活性,从而使肿瘤细胞实现免疫“逃逸”。PD-1抑制剂可以和T细胞表面的PD-1结合,使原本受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能而达到抗肿瘤的效果。
传统的化疗、放疗有很多不良反应,使患者难以耐受,或虽然治疗有所成效,患者依然非常痛苦。例如铂类药物的血液学毒性(中性粒细胞减少,粒细胞减少伴发热,血小板减少)、胃肠道毒性(恶心,呕吐)、肾毒性、神经毒性等,此外一些患者也会出现过敏反应,更严重者可能会出现过敏性休克等致命反应。放疗的不良反应可能有疼痛、疲劳、听觉损害、皮肤反应、泌尿生殖道反应、胃肠道反应、血液学反应、神经病变等。
PD-1临床试验数量分析
通过在药智网检索关键词“靶点PD-1”发现,截至2021年12月14日,PD-1全球临床试验总数量已达3441项,其中中国(CDE注册)为542项,约占全球的15.8%。经过数据分析可以看到,全球PD-1临床试验数量从2012年开始飞速增长,并于2016-2020年间达到相对稳定的高峰,分别是326项、439项、526项、498项、586项,2021年开始有所下降,为260项。中国的PD-1临床试验研究虽起步较晚,从2015年开始零星有PD-1临床试验研究,但经过5年临床的迅猛发展,在2020年达到巅峰,为135项,今年增长有放缓的趋势,为128项,但可能还有部分临床试验仍未注册完毕。
在我国开展的542个PD-1临床试验中,共涉及申办者单位91个;涉及药品122个(生物制品最多);涉及试验机构64个,其中北京肿瘤医院开展临床试验数量最多,共73项,其次是中国医学科学院肿瘤医院,为59项,第三名为复旦大学附属肿瘤医院,为55项;已完成的临床试验共计26项,完成Ⅲ期临床试验4项。
PD-1研究在全球1-3期临床试验占比分别是12.58%、43.68%和24.12%,剩余占比为1/2期,4期,3.4期及不适用期别。在中国1-3期临床试验占比分别是24.17%、23.80%、40.04%,剩余占比为1/2期、2/3期、4期及其他期别。
在全球PD-1临床试验研究中,排名前十的国家分别是美国、中国、日本、法国、韩国、英国、新西兰、德国、澳大利亚和西班牙,其中美国和中国占比明显超过其他国家。
适应症分析
全球PD-1临床试验研究排名前十的适应症依次是非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌、肾细胞癌、肺癌、食管鳞状细胞癌、食道癌、晚期实体瘤和乳腺癌,其中非小细胞肺癌的占比最高,为5.2%。
全球PD-1临床试验研究中,排名前十的医药企业/机构依次是百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康、美国国家癌症研究所、得克萨斯大学安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、小野制药、丹娜-法伯癌症研究所,以及三星医院。“O”药和“K”药这两个PD-1界的明星,也是出自以上制药公司。
由排名第一的百时美施贵宝和排名第八的小野制药联合开发的“O”药-Nivolumab(Opdivo)于2014年7月获得日本PMDA批准,2014年12月获得美国FDA批准,2015年6月获得欧洲药物管理局(EMA)批准,并在2019年8月获得中国国家药监局批准上市。排名第二的默沙东开发的“K”药-Pembrolizumab(Keytruda)于2014年9月获得美国FDA批准,2015年7月获得EMA批准,并于2018年7月获得中国国家药监局批准上市。
在中国的PD-1临床试验中,江苏恒瑞的PD-1研究数量遥遥领先于其他申办方。排名第六的信达生物开发的首个国产PD-1抗肿瘤药物信迪利单抗于2018年12月获得国家药监局批准,用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤。中国PD-1研究Top10的适应症分别是晚期实体瘤、晚期恶性肿瘤、非小细胞肺癌、晚期肝细胞癌、肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌、晚期非小细胞肺癌、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、三阴性乳腺癌和尿路上皮癌,其中晚期实体瘤的占比最高,为6.3%。
截至目前,中国共上市15个PD-1类生物制品(包含同一药品的不同规格),涵盖11个上市品种、2个剂型(注射剂和粉针剂),属于11个企业(7个中国企业,4个外资企业)。其中,上海君实生产的用于治疗黑色素瘤的特瑞普利单抗,百济神州生产的用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌的替雷利珠单抗,江苏恒瑞生产的用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、局部晚期或转移性食管鳞癌的卡瑞利珠单抗,均属于乙类医保范畴,医保占比40%。
美国共上市11个PD-1类生物制品,涵盖7个上市品种,1个剂型,最早批准年份是2014年。
德国共上市17个PD-1类生物制品,涵盖6个上市品种,2个剂型(输液剂和粉剂),最早批准年份是2015年。
市场销售情况
据药智网数据,默沙东公司的Keytruda为PD-1销售冠军。Keytruda在2014年获批之后,2015年销售额同比猛增942.90%,2016年和2017年销售额同比分别增长164.05%和450.85%,2018年销售额同比下降11.09%,2019年销售额同比增长67.48%,2020年的同比增长率为23.18%。笔者推测销售额的增长或与该药在2014、2015、2018年分别被美国、欧洲、中国批准有较大的关系,整体来讲Keytruda的销售额呈逐年下降趋势。
销售额排名第二的是百时美施贵宝的Opdivo,在2015年销售额同比增长3722.09%,2016-2019年销售额同比增长率分别是351.90%、23.11%、24.24%、14.60%,2020年同比下降6.79%。
销售额排名第三的是罗氏的Tecentriq,2018-2020年销售额分别同比增长70.03%、157.85%和54.80%。
销售额排名第四的是阿斯利康的Imfinzi,2018-2020年销售额分别同比增长3046.68%、151.46%和31.98%。
销售额排名第五的是再生元的Libtayo,2019-2020年销售额分别同比增长1318.91%和110.67%
销售额排名第六的是默克的Bavencio,2018-2020年销售额分别同比增长1040.43%、39.68%和51.46%。
销售额排名第七的是君实的特瑞普利单抗,2020年销售额同比增长29.59%。
总体来看,PD-1生物制品在获批后销售额猛增,而后呈逐年大幅度下降趋势。
中国本土的PD-1,目前只有君实的特瑞普利单抗销售至全球,2020年销售额约为10亿元,且于2021年3月1日纳入医保;恒瑞生产的卡瑞利珠单抗2020年销售额同比增长515.93%,也于2021年3月1日纳入医保;信达生产的信迪利单抗2020年销售额同比增长558.02%,并于2020年1月1日纳入医保;百济神州生产的替雷利珠单抗于2019年12月26日在中国获批上市,并于2021年3月1日纳入医保,2020年销售额为1289.98万元,明显低于以上本土PD-1的2020年度销售额最低值。
由此推测,是否加入医保对PD-1销售额影响不大,且目前有多款本土PD-1产品纳入医保,未来会有365体育网址:的产品分割PD-1市场份额。
综上所述,全球PD-1临床研究热火朝天,中国研发也如火如荼,未来市场竞争也必然激烈。单抗与其他靶向药物联用、开发双抗和三抗,甚至更新的靶点,以及将目前单抗的注射剂改为口服剂型等,可能是未来的发展之路,期待能有365体育网址:疗效更好更安全的抗肿瘤药物研发出来造福患者。
(信息来源:中国食品药品网)
 
化药TOP10排位生变!恒瑞破局外企“铁三角”
米内网最新数据显示,2021年前三季度重点城市公立医院化学药销售额已超过1300亿元,同比增长超过10%。从城市格局来看,北上广依然稳居前三。TOP10厂家中,仅有江苏恒瑞医药、齐鲁制药、扬子江药业3家365体育网址:药企,外资药企虽然占据7个席位,但市场份额均有不同程度的下滑。产品TOP10全线大涨,9个销售额超10亿元。品牌TOP10中,扬子江的地佐辛注射液稳居“销冠”宝座,齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液凭借超过200%的增速挺进前五,从品牌数量来看,石药最多,有2个。
“北上广”大卖!外企“铁三角”破局,恒瑞、齐鲁、扬子江突围而出
米内网数据显示,2021年前三季度重点城市公立医院化学药市场销售额已超过1300亿元。从季度销售趋势来看,去年受疫情影响,在经历了低潮后逐步回升,今年前三季度同比增长超过10%。
从大类格局来看,抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药、血液和造血系统药物、全身用抗感染药物、神经系统药物5个大类销售最火,其中,前3个大类增速均超过10%。
从城市格局来看,北上广三大城市依然稳居前三,其中,北京和广州销售额均超过150亿元。
从TOP10厂家格局来看,365体育网址:药企虽然仅有江苏恒瑞医药、齐鲁制药、扬子江药业3家,但市场份额节节攀升;而外资药企占据7个席位,市场份额均有不同程度的下滑。从增速来看,齐鲁制药最快,超过40%,其次是江苏恒瑞医药和扬子江药业。值得一提的是,近年来辉瑞、阿斯利康、罗氏包揽前三位置,今年前三季度江苏恒瑞医药则跻身到第三位,罗氏下跌至第四位。
TOP10全线大涨!齐鲁成“增速王”,两大集采品种“退场”
产品TOP10全线大涨,有9个销售额超10亿元。从增速来看,贝伐珠单抗注射液、碘克沙醇注射液、地佐辛注射液、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液均超过20%,其中,贝伐珠单抗注射液凭借近50%的增速攀升到第二位。从治疗领域(大类)来看,抗肿瘤和免疫调节剂最多,有4个。
值得注意的是,近年受集采冲击,产品TOP10也在发生变化。与2019年相比,碘克沙醇注射液、利妥昔单抗注射液晋身前十;硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片被替代,两个产品均是第一批集采品种,2018年重点城市公立医院分别排在第三、四位。2019年3月4+7集采执行,当年两个产品均增速下滑,但仍在TOP10中;2019年底扩围集采落地,2020年则大幅下滑,退出TOP10;2021年前三季度销售额继续下滑。
目前,产品TOP10中仅有碘克沙醇注射液是集采品种,通用电气、上海司太立制药、扬子江药业集团、南京正大天晴4家企业中标,今年10月第五批集采已陆续执行,该产品的市场格局会有什么变化呢?米内网将持续关注。
品牌TOP10中,扬子江药业的地佐辛注射液稳居“销冠”宝座;从销售额增速来看,仅有阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片是负增长,9个品牌均同比增长,其中,齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液最快,同比增长超过200%;赛诺菲的注射用奥沙利铂和石药欧意药业的盐酸多柔比星脂质体注射液,增速均超过30%。从品牌数量来看,石药最多,有2个。
贝伐珠单抗注射液广泛用于多种恶性肿瘤的治疗,在全球范围内,已获批结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌等多种适应症。米内网数据显示,近年在重点城市公立医院贝伐珠单抗注射液销售额快速增长,2021年前三季度已超越2020年全年的销售额,齐鲁制药的市场份额最大。贝伐珠单抗注射液的生产厂家有9家,其中,苏州盛迪亚生物、海正生物制药、百奥泰生物制药等7家均是今年获批。目前,正大天晴药业集团南京顺欣制药、山东绿叶制药|山东博安生物提交上市申请在审评审批中。随着365体育网址:药企的发力,未来该产品的市场竞争将会更加激烈。
(信息来源:米内网)
 
如何在红海PD-1市场中进行专利布局?
在近日公布的国家医保谈判的结果中,信达生物的达伯舒?(信迪利单抗注射液)四项已获批适应症均成功纳入国家医保目录,新增三项适应症均为一线适应症,达伯舒?成为中国医保目录内拥有一线适应证最多的PD-1药物。信利迪单抗注射液自2018年底获批上市后,2019年至2020年销售额同比增加133%(由2019年1,016百万元增加至2,368百万元),销售增长势头强劲。由于新增适应症(NSCLC和HCC)为大适应症,将有利于增加信利迪单抗的竞争优势。
本文将就信达生物的专利申请布局情况,解析其对研究成果的专利保护策略。信达生物总体专利布局与其研发管线一样布局广泛。信达生物专利布局策略主要为:(1)布局与自研产品联用的专利申请;(2)注重抗体平台工艺的专利布局;(3)通过合作开发方式布局新技术领域;(4)拓展新靶点上的专利保护。
信达生物目前专利布局的重头是肿瘤领域,其中主要涉及单抗、双抗及蛋白类的布局。此外,信达生物专利布局亦涉及眼科(VEGF/补体蛋白靶点)、自身免疫(IL-23靶点)及新陈代谢(PCSK9靶点)。
1. 肿瘤治疗的专利申请
因为自研PD-1抗体(信迪利单抗)已经上市,信达在PD-1/PD-L1靶点专利布局无疑更为完善。同时,我们可以看到信达生物在多个抗肿瘤靶点布局,并不局限于单抗,同时也布局了双抗、纳米抗体及CAR-T等相关技术。
1.1 PD-1/PD-L1靶点
如今,365体育网址:的抗体药物方向中,单抗显然是绝对的主角。但不可否认的是,双抗、纳米抗体亦在飞速发展中。信达生物在PD-1/PD-L1采用了单抗和双抗同时下注的策略。此外,信达生物亦布局了PD-L1纳米抗体。
PD-1抗体在365体育网址:市场的竞争日益加剧,在这样竞争态势中,如何能够通过专利获得更有利的竞争筹码?在信达生物目前专利布局中,我们可以看到联合用药仍然是经典策略。通过信迪利单抗与其他药物联合策略,进一步延伸和扩张基础专利保护范围,进一步为产品在市场竞争获得独占空间。事实上,不管是双抗还是单抗与其他药物联用,其本质仍然是实现靶点协同。信达生物对PD-1靶点布局策略为:(1)通过制剂、药物联用专利拓展信迪利的保护范围;(2)积极布局双抗产品专利。
在PD-1抗体上,信达生物在2015年布局了基础产品专利后,开始转向双抗产品和药物联用。在双抗产品上,信达生物布局PD-1/Her(与韩美合作开发)及抗PD-1/CD137双抗。而药物的联用,则通过信迪利与安罗替尼、西达本胺和CTLA-4抗体的药物组合进行了布局。
在PD-L1靶点,信达生物仍然是采用多样性布局策略,在PD-L1靶点布局纳米抗体、单抗及双抗。双抗联合的靶点涉及:LAG-3/PD-L1、4-1BB/PD-L1、CD47/PD-L1、PD-L1/OX40等。
1.2可与PD-1/PD-L1联合的靶点
根据信达生物在9月的投资交流会中披露资料显示,信达生物将基于CD47、LAG3及TIGIT靶点以解决PD-1不耐受、不响应和复发患者的临床需求。
信达生物在CD47、LAG3及TIGIT靶点均有专利布局。其中,CD47是继PD-1/PD-L1后又一个明星靶点,信达生物CD47单抗(IBI188)通过增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬,发挥抗肿瘤效应。对于IBI188,信达生物曾指出“CD47抗体与其他治疗方法相结合,包括抗PD-1单抗,可以提高抗肿瘤效果”。当前专利申请信息显示,除了CD47单抗产品的基础专利外,信达生物还布局了:(1)CD47单抗+VEGF单抗(WO2021170077A1)和(2)CD47单抗+CD20(WO2021139687A1)单抗的组合。但笔者未检索到其与PD-1抗体的组合专利。
LAG-3大分子临床在研项目共34个,其中靶点联合项目有10个,其中9个均为与PD-1/PD-L1靶点联合项目。在信达生物LAG-3抗体的基础专利中,在申请时就将LAG-3与PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体进行联合进行了保护。当前,信达生物正在开展IBI110与信迪利单抗联合I期临床研究,同时还开发了IBI323靶向LAG-3/PD-L1的双抗(CN113383017A)。
对于TIGIT靶点,信达生物同样是在基础专利布局时就对TIGIT单抗与PD-1抗体的联合作用进行保护。如CN112135626A所示,TIGIT单抗与抗PD-1抗体联用时,抑瘤效果尤为显著。因此,信达生物旨在将TIGIT单抗与信迪利单抗进行联合策略显而易见。此外,礼来亦与信达联合研发了IBI321(抗PD-1/TIGIT双特异性抗体),目前尚未检索到相关的专利。
1.3 新靶点的探索
在信达生物专利信息中,亦可以看到其对于新靶点和技术进行探索。例如,抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR),该靶点目前仅有6个临床在研项目,研究公司主要为外国公司,365体育网址:入局者仅信达一家(数据源于中康FIC Intelligence数据库)。信达生物还与南京驯鹿联合开发靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T技术(参见WO2019149249A1 &WO2019149250A1),同时亦布局了抗BCMA单链抗体(WO2019149269A1)。此外,虽然IL-2不能算得上新靶点,但是由于其属于最近重新获得研究热度的靶点,故将其归类于此。信达生物于2018年就布局WO2020057645A1申请,该PCT申请旨在提供有利生产、纯化、具有改善的药效学性质的IL-2突变蛋白,并于2020年进一步提交了WO2021185362A1以及WO2021185361A1申请,进一步布局IL-2突变体。
2. 工艺平台的专利申请
对于单抗、双抗研发来说,研发的技术平台可能才是创新药物不断重现的基础。如药企想要获得持续创新的抗体药物,目标显然不能仅是通过现有技术平台得到某一靶点的抗体药物,365体育网址:是可能需要突破现有研发技术平台的缺陷。而可以看到的是,信达生物对单抗、双抗等生物药的制备流程工艺布局了相关专利申请,例如CN113544275A,该申请涉及酵母展示系统能够稳定地构建108数量级的目的多肽变体展示文库,能够用于构建抗体的变体展示文库,从而获得高亲和力的抗体变体。同时,信达生物亦布局了(WO2019129054A1及WO2019184909A1)新型抗体分子结构。此外,信达生物亦拥有较多仪器类的实用新型专利。
3. 眼科疾病的专利申请
信达生物IBI302(抗VEGF/补体双特异性抗体)是一种双靶向特异性重组全人源融合蛋白,其新生血管性年龄相关性黄斑变性临床研究进行中。对于IBI302,信达生物首先于2012年布局了基础专利CN104159926B,然后申请该融合蛋白的制剂专利,并于2020年底提交了WO2021129658A1的申请,该申请是关于IBI302治疗年龄相关性黄斑变性的专利申请,以进一步延伸其保护。对于WO2021129658A1的PCT申请,其检索报告内引用了其基础专利作为对比文件,因此可以预期的是在该案进入国家阶段后授权前景可能会受限于基础专利公开内容。
4. 自身免疫及代谢类疾病的专利申请
对于自身免疫类,根据信达生物公开管线情况可知,其管线涉及了IL-23 p19的靶点,目前对于该靶点仅可以检索到CN112334483A(对应PCT申请WO2020108530A1)的基础专利。在代谢类疾病中,信达生物主要涉及OXM3及PSCK9靶点,其中OXM3为与礼来合作开发,并未在信达生物目前所持有专利中查询到相关专利。而对于PSCK9靶点,目前已经布局了抗体(WO2018113781A1)、制剂(CN110464842A)相关专利,同时布局在具体代谢疾病的用途专利(WO2021052472A1)。
(信息来源:新康界)
 
抗衰老药物的靶点及研究进展
调控能量代谢的药物
腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是重要的能量代谢激酶,广泛存在于真核生物,在代谢调控中起重要作用。代谢功能障碍在人类衰老过程中十分常见,糖尿病是多种年龄相关疾病的危险因素,因此,在衰老期间维持血糖控制可带来多种健康益处。AMPK对糖代谢调控主要通过促进葡萄糖摄取及降低血糖作用,维持体内能量物质平衡。
1、二甲双胍
二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的双胍类药物,通过抑制肝脏糖异生、诱导糖酵解和改善胰岛素敏感性来降低糖尿病高血糖,它还能减少脂肪分解,降低循环系统游离脂肪酸水平。临床前研究表明,二甲双胍在延缓衰老方面有一定作用,通过抑制线粒体呼吸链复合物I,导致AMP/ATP比值增加,从而激活AMPK途径,使秀丽隐杆线虫的寿命延长。在小鼠中研究也表明,该药可增加雌性非近亲繁殖小鼠平均寿命。研究发现,二甲双胍增加了AMPK活性和抗氧化作用,从而减少了慢性炎症和氧化损伤。此外二甲双胍还能与高迁移率蛋白超家族1(High-mobility group box1,HMGB1)结合,在体外和体内,二甲双胍均能抑制HMGB1诱导的炎症反应。对使用二甲双胍患者的回顾性流行病学分析得出结论,使用二甲双胍可以有效降低心血管疾病发病率、癌症发病率以及总死亡率。因此二甲双胍作为安全有效的降糖药物可能适合人类延缓衰老。
2、阿卡波糖
阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制药,通过放线菌发酵产生,临床用于控制餐后高血糖。相关研究表明,阿卡波糖可以使雄性小鼠平均寿命延长约17%,而对雌性小鼠只增加约5%,性腺激素是造成两性之间差异的原因。阿卡波糖可延长小鼠健康寿命,减少小鼠肺肿瘤、肝脏退化、肾小球硬化、雄性小鼠血糖对再进食的反应,以及对小鼠行为学表现的改善。最近的一项研究发现,在肠道息肉病小鼠模型中,阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂养小鼠表现出肠隐窝深度减少、体重减轻、肝脏AMPK活性代偿性升高、餐后血糖和血浆胰岛素降低,表明胰岛素敏感性改善。
3、阿司匹林
阿司匹林是一种非甾体抗炎药,主要用于治疗疼痛、发热和炎症等症状。研究发现阿司匹林是AMPK变构激活剂。阿司匹林可以增加AMPK活性,抑制mTOR信号通路,增强机体对炎症的抵抗能力。长期使用阿司匹林还可以改善机体健康状况,显著降低结肠癌、肺癌和乳腺癌的患癌风险。此外,它还具有抗糖尿病和神经退行性疾病(如帕金森和老年痴呆症)等作用。阿司匹林的延寿证据主要来源于线虫、果蝇和小鼠实验。不过,阿司匹林只能显著延长雄性小鼠寿命,这种性别差异,可能与雄性小鼠体内阿司匹林代谢物水杨酸水平较高有关。
针对异常表达的致衰老基因的药物
人类基因组中有超过2/3是重复DNA序列,其中大部分是转座元件。长散布重复序列1(long interspersed nuclear element 1,LINE-1)是非长末端重复序列逆转录转座子,其转座会引起宿主细胞DNA变异和重排,导致癌症、早衰等各种严重基因疾病。
1、齐多夫定
研究发现,在SIRT6缺失的小鼠中会通过环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)途径激活I型干扰素反应诱导病理性炎症,表现出严重的寿命缩短、生长迟缓和逆转座子LINE-1表达升高,使用逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors,NRTIs)齐多夫定可以改善小鼠衰老相关病理,抑制LINE-1表达,减少炎症产生,并且显著改善SIRT6敲除小鼠的健康和寿命。
2、拉米夫定
另一项研究也发现,衰老细胞中LINE-1呈指数级增长,进一步探索发现与逆转座子相关的3个调节因子TREX1、RB1、FOXA1可以调控LINE-1的表达和I型干扰素反应。逆转录酶抑制剂拉米夫定可以降低LINE-1表达,减少衰老相关分子p16和炎症因子IL-1β水平,改善衰老小鼠病理变化。
天然活性成分药物
1、白藜芦醇
白藜芦醇是一种天然多酚化合物,存在于许多植物中,如坚果、花生以及葡萄皮等。在植物的生长中白藜芦醇具有抵抗微生物感染、强辐射和重金属等刺激的作用。白藜芦醇是目前研究最多的延缓衰老的天然化合物之一,一方面是因为在目前用于研究的剂量范围内,未观察到比较严重的副作用;另一方面,模型生物的研究表明白藜芦醇可以预防或逆转大量与年龄有关的疾病,有很大的研究价值。白藜芦醇的抗衰老能力在体外实验以及多种动物模型中获得验证,在酵母、线虫、果蝇、鱼、小鼠、大鼠等模式动物中均被发现能够显著延长寿命。目前已经报道了多种白藜芦醇的抗衰老机制,主要集中在氧化应激、热量限制和端粒等方面。如白藜芦醇可以作为抗氧化剂,通过减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生、清除自由基以及刺激内源性抗氧化剂的生物合成,改善衰老相关疾病。研究表明,白藜芦醇能够维持细胞内抗氧化剂如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶等的浓度,从而保护组织不受ROS的影响。另外,热量限制是唯一已知的有可能减缓衰老的营养干预措施,临床实验表明热量限制能够将寿命延长1~5年,同时可以改善健康寿命和生活质量。研究发现,白藜芦醇在抗衰老方面和热量限制具有相似的效应,能够通过Sir2/沉默调节蛋白1(sirtuin 1,SIRT1)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5''-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等信号通路调节寿命。此外,白藜芦醇的抗衰老机制与端粒也紧密相关。端粒的长度随着年龄的增长而逐渐减少,是衰老的标志之一。研究发现,白藜芦醇可通过激活Werner综合征ATP依赖性解旋酶(Werner syndrome RecQ like helicase,WRN)和端粒酶诱导维持端粒长度,延缓衰老。
2、姜黄素
姜黄素是从姜科、天南星科植物根茎中提取的一种多酚类化合物,在世界各地被广泛用作香料和食品添加剂。科学研究证实,姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗过敏、抗风湿等多种活性。此外,姜黄素还具有抗衰老活性,可以预防和逆转模式动物中一些常见的衰老症状。
姜黄素的抗衰老机制主要与其抗炎抗氧化能力有关。在线虫、果蝇、酵母以及小鼠的动物模型中均发现了姜黄素通过抗氧化延缓衰老的证据。姜黄素可清除ROS并调节SOD、过氧化氢酶等相关抗氧化酶的表达。姜黄素还可作为热量限制模拟物发挥延缓衰老作用。在小鼠实验中姜黄素处理组表现出与热量限制类似的表型,明显促进SIRT1表达,并降低了慢性炎症和氧化应激。此外,研究发现,姜黄素可通过调节衰老相关途径的关键基因或其通路来延长寿命,如NF-κB、诱导型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)、mTOR、p53、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lym phoma-2, Bcl-2)蛋白家族、细胞周期蛋白(cyclins)等分子靶点,涉及炎症反应、凋亡、周期、自噬等多种途径。
此外,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)是细胞生命活动中的重要辅酶,通过氧化还原反应参与多种细胞代谢功能。多项研究表明,NAD+含量与衰老相关,随着年龄增长,体内 NAD+含量逐渐降低,并且NAD+代谢异常会诱发多种衰老相关疾病,如神经系统退行性疾病、心血管疾病和肿瘤等,而恢复体内NAD+水平则可以改善疾病状况,甚至延长寿命。在秀丽隐杆线虫衰老模型中,消耗NAD+水平可显著缩短线虫寿命,而外源性给予NAD+则可抑制线虫衰老过程并延长其寿命。机制研究发现,NAD+通过去乙酰酶sir-2.1调控激活线粒体未折叠蛋白反应和转录因子DAF-16的核转位,共同参与调节线粒体功能,最终影响机体寿命。而在老年小鼠的研究也发现,通过补充NAD+前体NR(烟酰胺核糖),能显著延长衰老小鼠寿命。具体机制是通过SIRT1途径激活线粒体未折叠蛋白反应改善线粒体功能,恢复失活小鼠干细胞的活力。NAD+在神经退行性疾病中也有保护作用,线粒体自噬功能缺陷可能是老年痴呆症(AD)发生发展的主要驱动因素,补充NAD+水平能维持线粒体功能并增强AD中线粒体自噬进而清除致病蛋白,维持细胞内环境稳态。
在衰老过程中使用小分子药物清除衰老细胞是一个很有前景的研究方向,但仍存在一些需要解决的问题,需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人体中的安全性和有效性。自噬是维持细胞内稳态的重要机制,有研究表明,自噬水平降低会加速衰老进程,反之则可延缓衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星药物,该药可以通过抑制mTORC1活性提高自噬水平,从而实现延缓衰老,但其也能够干扰mTORC2信号,从而引发胰岛素抵抗。因此,如需利用雷帕霉素延长寿命,还需考虑其不良反应。二甲双胍和阿司匹林等药物都可以激活AMPK,调控能量代谢,在细胞和动物中都具有一定抗衰老作用,但在人体上的抗衰老作用还未得到证实。
衰老作为生命的正常生理过程,不同于疾病,药物干预抗衰老是一个较为长期的过程,药物本身就具有一定不良反应,所以需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人类中的安全性和有效性,以及任何潜在的负面影响。随着国家对老年医学的大力投入,相信未来也必定会研发出365体育网址:安全有效的抗衰老药物。
(信息来源:CPhI制药在线)
 
365体育网址:创新研发的主流方向,特殊注射剂凭什么?
特殊注射剂拥有独特的临床优势,且具有高技术壁垒、高附加值的特点,可在一定程度上避免企业间的同质化竞争,已成为365体育网址:创新研发的主流方向之一,尤其是长效缓释注射剂,深受365体育网址:企业研发者的青睐。
01 定义及市场优势
特殊注射剂是一类复杂的载药系统,包括微球、脂质体、微乳、混悬性注射剂(纳米颗粒、纳米晶)。注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴,研发较早,技术难度不大。脂质体由脂质双分子层结构构成,具有独特的释药机制,是一种良好的增溶手段,还具有潜在的缓释或靶向特性。微球由可降解高分子包裹药物分子构成,载药微球可在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物。混悬注射剂主要包括纳米晶和纳米颗粒等为主的一类特殊注射剂,具有出色的增溶和长效效果。
与普通注射剂相比,特殊注射剂具有明显的临床和市场优势:
一是具有靶向作用,减少药物的毒副作用。特殊注射剂能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环,选择性的将药物浓度集于靶组织、靶器官、靶细胞或者是细胞类结构中。进行靶向治疗,在提高药物生物利用度的同时,降低了药物可能对于其他器官组织的伤害,例如多柔比星脂质体注射剂可显著提高疗效并降低心脏毒性。
二是减少给药次数,提高患者依从性。特殊注射剂可通过对载体的设计,控制药物的释放速率,实现药物的速释或缓释、或者速释缓释相结合。减少血药浓度波动的情况,使人体获得平稳的有效治疗血药浓度,保证治疗效果,并能有效的减少给药次数,提高病人的顺应性。例如帕利哌酮利用纳米晶技术降低药物溶解性,从而实现每六月给药一次的长效针剂。
三是延长产品生命周期。通过剂型改良和制剂技术改进,不断迭代推出重磅产品,可持续占有市场份额,避免原产品专利到期给企业带来的巨大损失,例如阿立哌唑经历从普通注射剂、长效注射剂、前药长效注射剂,延长了市场生命周期。
02 市场格局
目前全球已有30多种特殊注射剂(脂质体、微球、纳米晶)获批上市,虽然整体上市产品不多,但市场规模极为可观。
在脂质体领域,目前全球共有十几款产品上市销售(不含疫苗),主要为伊立替康、多柔比星、长春新碱、紫杉醇等细胞毒性抗癌药,两性霉素B等抗真菌药,以及布比卡因、吗啡等麻醉镇痛药。现阶段365体育网址:市场仅有多柔比星、紫杉醇、两性霉素B三个国产化品种,其中多柔比星脂质体注射剂相比普通注射剂占比持续提升。米内网数据显示,2019年中国公立医疗机构终端盐酸多柔比星脂质体注射液销售额为34.13亿元,同比增长28.24%,并以3.53%的市场份额在抗肿瘤药TOP10品种中排位第八,石药欧意的多柔比星是365体育网址:首个且唯一一个通过一致性评价的脂质体注射剂;紫杉醇脂质体注射液为绿叶制药自主研发的创新制剂,是目前全球首个及唯一获批上市的紫杉醇脂质体产品。目前恒瑞、石药、绿叶等365体育网址:知名药企的研发管线已覆盖伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂质体制剂。
在微球领域,全球已批准十几款微球制剂(基因泰克的生长激素和葛兰素史克的阿巴瑞克产品已退市)。目前365体育网址:上市的微球产品有奥曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、双羟萘酸曲普瑞林、兰瑞肽几大产品,但仅有两大品种实现产业化,分别为博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球和绿叶制药的注射用利培酮微球。米内网数据显示,2020年中国公立医疗机构终端微球制剂合计销售额为48.95亿元,同比增长27.22%。其中奥曲肽微球、亮丙瑞林微球增长率分别达到88.16%、49.64%。目前,丽珠、绿叶等公司均有多个在研的微球产品,部分产品已进入III期临床,预计将迎来商业化阶段。
在纳米晶领域,共批准6款产品,分别为双羟萘酸奥氮平、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑(长效)、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康。其中前四种均为治疗精神分类症的长效制剂,近年在全球市场均有不错的表现,其中棕榈帕利哌酮酯长效注射剂已经成为全球最畅销的缓释注射剂,2017年的销售额达25.7亿美元。然而中国除进口棕榈帕利哌酮酯长效注射剂外,其他市场几乎空白,未来仍有较大的市场开发空间。现阶段,齐鲁、圣兆药业、湖南科伦已在布局注射用双羟萘酸奥氮平和阿立哌唑长效肌肉注射剂的仿制药开发。
03 开发难点
特殊注射剂具有显著的临床优势,是研发的热点领域之一,但目前全球仅有少数几家公司能够研发和生产特殊注射剂,主要是其开发难度较大,主要体现在以下两方面:
一是技术壁垒较高。药学研究方面,对不同的应用,需采用个体化的处方或生产过程,并且需要保证生产过程中和长期贮存过程中药物的稳定性;需要有相关制剂的技术平台,过程控制较普通注射剂更为严格,多以无菌操作工艺生产,需要从物料源头进行无菌控制。临床方面,需要进行毒性和安全性评价的验证,临床试验方案的设计需要根据自身制剂的特殊性进行多方面的考虑。在产业化方面,对生产设备要求相对较高,无法标准化定制,受其制约,难以线性放大和大规模生产,导致成本过高,并且重复性较差。
二是技术审评要求较高。2020年5月,国家药监局药审中心发布《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》,与普通注射剂仅需进行药学研究相比,特殊注射剂采用逐步递进的对比研究策略,首先在达到药学和非临床一致性基础上,还要进行生物等效性研究,必要时进行临床等效性研究。同时在开展药学研究时,特殊注射剂还需根据自身特点,参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求,科学设计试验。此外改良型特殊注射剂尚无明确技术指导原则,各国的非临床和临床研究要求也基本都是基于个案分析和渐进式的原则。
04 重点企业
特殊注射剂由于开发难度大,价格贵等因素,目前市场主要集中在美国、欧洲和日本,我国市场尤其是技术壁垒更高的微球和注射混悬液等上市产品较少,但近年365体育网址:在该领域发展迅速,众多企业纷纷布局,且已从“仿制为主”向“仿创结合”路径切换。
1.圣兆药业
圣兆药业是一家致力于长效、缓释、靶向制剂产品的研发及产业化的医药企业。公司立足长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂领域,专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化,并组建了两大先进剂型药物研究平台:一是长效缓释制剂研究中心,主要进行长效缓释微球制剂技术、非微球类长效缓释制剂技术(纳米或微米级难溶性药物长效缓释技术)的开发,二是靶向制剂研究中心,主要进行脂质体技术、脂微球技术、纳米粒技术的开发。
公司在研管线产品适应症涵盖精神分裂症、恶性肿瘤、子宫内膜异位症、术后镇痛以及糖尿病等重大疾病谱。其中目前进展比较快的盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用利培酮微球和盐酸伊立替康脂质体注射液已进入BE阶段。
2.绿叶制药
绿叶制药集团隶属于绿叶生命科学集团旗下,是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司,以全球研发、全球制造、全球市场为三大战略重心,聚焦中枢神经、肿瘤、心血管等疾病领域,已有30多个产品,业务覆盖全球80多个国家和地区。在复杂注射剂领域已成功上市两款产品,其中注射用紫杉醇脂质体于2019年上市,当年销售额即超过25亿元,2021年注射用利培酮微球获批上市。另有多款产品在研,包含1类新药和2.2类改良型新药,其自主研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已在中国完成治疗前列腺癌的III期临床研究,并达到预设终点,即将申报上市,有望成为全球唯一戈舍瑞林微球制剂;罗替戈汀微球同时在中美开展临床III期试验,另有多款产品进入I/II期临床,其中治疗帕金森的1类新药罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球已获得临床批件。
3.丽珠集团
2013年1月丽珠集团正式引进微球项目平台,成立研究院化药研究所微球室,2015年3月获得“长效微球技术国家地方联合工程研究中心”的称号。公司已上市产品注射用醋酸亮丙瑞林微球,主要治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤,为365体育网址:最早上市的微释球制剂之一。现有在研项目7个,其中醋酸曲普瑞林微球(1个月缓释)已完成III期临床,进行注册上市申报,有望成为公司第二个获批上市的微球产品;注射用醋酸亮丙瑞林微球(3个月缓释)已完成I期临床,注射用阿立哌唑微球(1个月缓释)、注射用紫杉醇聚合物胶束在开展I期临床,注射用醋酸奥曲肽微球(1个月缓释)已启动BE试验。
(信息来源:火石创造)
 
 
 


行业数据
 
亳州市场12月29日快讯
杜仲:杜仲市场库存量减少,行情小幅上涨,现市场板皮统货要价14-15元/kg,枝皮货价格在10-11元/kg。
黄柏:黄柏市场关注度较高,产地库存薄弱,商家惜售,价格继续上扬,现市场带皮黄柏个30-32元/kg,去皮货45元/kg左右。
川芎:川芎货源走动迟缓,价格下滑。现市场川芎统货价40元/kg左右,无硫统片44元/kg左右。
狗脊:狗脊前期价格持续上扬,近期转稳,持货商家惜售,行情坚挺,现市场狗脊片价在30-32元/kg。
金银花:金银花市场货源走动一般,行情平稳运行。市场山东特级货150元/kg左右,一级货140元/kg左右,二级货125元/kg左右,三级货110-115元/kg。
龙齿:市面货源不多,货源整体购销尚可,行情稳坚,目前市场龙齿青统货售价450-500元/kg,白龙齿420-430元/kg。
龙骨:近期市场可供货源尚可,行情稳坚,目前市场白龙骨统货售价130-140元/kg,土龙骨在90元/kg上下,五花龙骨380-500元/kg不等。
漏芦:近日市场漏芦有商购货,行情暂稳,现市场东北统货30-32元/kg。
龙葵:咨询购货的商家少,货源零散走动,行情平稳,目前市场龙葵统货要价5元/kg左右。
龙血竭:近期市场龙血竭走动购销尚可,行情稳定,现在市场龙血竭国产统货售价390-400元/kg。
芦根:货源小批量购销,行情走稳,目前市场芦根河北小统货售价10-12元/kg,山东统货17-18元/kg。
芦荟:有商家咨询购货,成交量不大,行情稳定,现在市场芦荟国产统货售价20-24元/kg,进口统货售价在60-65元/kg。
没药:没药近期受进口受阻影响,价格较前期略涨,目前达标统货价格在60-65元/kg,胶质货售价100-110元/kg不等。
地黄:地黄随着产地价格上扬,亳州市场价格坚挺上行,目前新货统货51元/kg左右,统片58元/kg左右,行情继续坚挺。
(信息来源:康美中药网)
 
 
 
 
 
 
 
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(2021/12/31 20:03:30      阅读1005次)

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